Escitalopram a przyzębie – nowe spojrzenie na leczenie depresji

Czy escitalopram może mieć wpływ na stan przyzębia?

Escitalopram a stan przyzębia: obiecujące wyniki w badaniu pacjentów z depresją

Związek między zaburzeniami psychicznymi a chorobami przyzębia staje się coraz bardziej widoczny w świetle najnowszych badań. Periodontitis, złożona choroba obejmująca wiele czynników ryzyka, modyfikuje odpowiedź gospodarza na płytkę bakteryjną, aktywując szereg komórkowych i biochemicznych procesów prowadzących do zniszczenia tkanek przyzębia i utraty kości wyrostka zębodołowego. Wcześniejsze badania wykazały, że choroby psychiczne, w tym depresja, podobnie jak inne schorzenia ogólnoustrojowe, mogą wpływać na przyzębie poprzez różne mechanizmy behawioralne i psychologiczne. Również rodzaj stosowanych leków przeciwdepresyjnych może mieć istotny wpływ na tkanki przyzębia.

Depresja, według Światowej Organizacji Zdrowia, dotyka ponad 280 milionów ludzi na całym świecie, co stanowi około 3,8% globalnej populacji. Niedawna metaanaliza wykazała znaczący związek między zapaleniem przyzębia a depresją. Leki przeciwdepresyjne dzielą się na pięć głównych grup: selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), atypowe leki przeciwdepresyjne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny oraz inhibitory monoaminooksydazy.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny zapobiegają reabsorpcji i dezaktywacji serotoniny w neuronach, podnosząc jej poziom w mózgu. Dotychczasowe badania koncentrujące się na związku między stosowaniem fluoksetyny (popularnego SSRI) a zapaleniem przyzębia przynosiły niejednoznaczne i sprzeczne wyniki. Z jednej strony, niektóre badania sugerowały, że fluoksetyna zmniejsza niszczenie kości wyrostka zębodołowego w modelach zwierzęcych, z drugiej – nowsze badania kliniczno-kontrolne wykazały wyższe wskaźniki periodontologiczne u osób przyjmujących fluoksetynę.

Jak zorganizowano badanie kliniczne?

Escitalopram, również należący do grupy SSRI, jest powszechnie stosowany w leczeniu ciężkich zaburzeń depresyjnych i uogólnionych zaburzeń lękowych. W 2020 roku był 15. najczęściej przepisywanym lekiem przeciwdepresyjnym w Stanach Zjednoczonych, z ponad 30 milionami recept. Choć zarówno fluoksetyna, jak i escitalopram zwiększają poziom serotoniny w mózgu, mają odmienną strukturę chemiczną i mogą wpływać na organizm w różny sposób. “Escitalopram został zidentyfikowany jako najlepiej tolerowany, najbezpieczniejszy lek przeciwdepresyjny do krótkoterminowego leczenia zaburzeń depresyjnych” – wskazują autorzy ważnego przeglądu systematycznego porównującego 21 powszechnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych.

Pomimo rosnącej popularności escitalopramu, jego wpływ na przyzębie nie był dotychczas badany. Dlatego naukowcy z Uniwersytetu w Kairze podjęli się oceny klinicznego i radiograficznego wpływu escitalopramu na poziom kości wyrostka zębodołowego i różne parametry periodontologiczne. W badaniu typu case-control wzięło udział 100 uczestników z rozpoznaną depresją, podzielonych na dwie grupy: 50 osób przyjmujących escitalopram w dawce 10 mg/dzień przez 3-6 miesięcy oraz 50 osób z depresją, które nie otrzymywały jeszcze żadnych leków przeciwdepresyjnych (grupa kontrolna).

Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Badań Wydziału Stomatologii Uniwersytetu w Kairze (numer zatwierdzenia: 2023/36-11) i przeprowadzone w okresie od listopada 2023 do lutego 2024 roku. Do badania włączono pacjentów zdiagnozowanych przez psychiatrę jako cierpiących na depresję na podstawie Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób ICD-10, w wieku od 30 do 60 lat, posiadających co najmniej 20 naturalnych zębów (z wyłączeniem trzecich trzonowców) oraz bez innych chorób ogólnoustrojowych poza depresją. Z badania wykluczono obecnych i byłych palaczy, kobiety w ciąży i karmiące piersią, pacjentów, którzy przeszli chirurgiczne lub niechirurgiczne leczenie periodontologiczne w ciągu ostatnich 6 miesięcy, a także osoby przyjmujące antybiotyki, sterydy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, bisfosfoniany, witaminy lub jakiekolwiek suplementy odżywcze w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Uczestnicy badania zostali poddani szczegółowej ocenie stanu przyzębia, obejmującej wskaźnik płytki nazębnej (PI), wskaźnik dziąsłowy (GI), głębokość kieszonek (PD) oraz utratę przyczepu łącznotkankowego (CAL). Pomiary wykonano w milimetrach za pomocą sondy periodontologicznej Williamsa i zaokrąglono do najbliższego milimetra. Wykonano również pełne cyfrowe zdjęcia rentgenowskie skrzydłowo-zgryzowe w celu oceny utraty kości brzeżnej (MBL), mierzonej jako odległość liniowa od 2 mm poniżej połączenia szkliwno-cementowego do grzbietu wyrostka zębodołowego. Wszystkie badania periodontologiczne przeprowadził jeden badacz, aby wykluczyć zmienność między badaczami.

Czy wyniki badań mogą zmienić podejście do leczenia?

Co istotne, nie zaobserwowano znaczących różnic między grupami pod względem wieku, płci, poziomu wykształcenia czy nawyków higieny jamy ustnej, co wzmacnia wiarygodność uzyskanych wyników. Spośród 50 osób z depresją niestosujących escitalopramu, 24 (48%) stanowili mężczyźni, a 26 (52%) kobiety. Z 50 osób przyjmujących escitalopram, 23 (46%) to mężczyźni, a 27 (54%) to kobiety. Średni wiek osób przyjmujących escitalopram wynosił 47,3 ± 2,4 lat, a w grupie kontrolnej 44,9 ± 3,8 lat. Wykształcenie wyższe posiadało 96% osób przyjmujących escitalopram i 92% osób z grupy kontrolnej, podczas gdy wykształcenie średnie miało 4% osób przyjmujących escitalopram i 8% osób z grupy kontrolnej.

Wyniki badania okazały się niezwykle interesujące. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w wartościach wskaźnika płytki nazębnej (PI) między badanymi grupami. Jednakże, u pacjentów przyjmujących escitalopram zaobserwowano znacząco niższe wartości wskaźnika dziąsłowego (GI), głębokości kieszonek (PD) oraz utraty przyczepu łącznotkankowego (CAL) w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,001). Co więcej, mezjalna i dystalna radiograficzna utrata kości brzeżnej (MBL) była również znacząco niższa w grupie osób przyjmujących escitalopram. Czy te wyniki mogą wskazywać na potencjalne działanie przeciwzapalne escitalopramu w kontekście chorób przyzębia?

Coraz więcej dowodów wskazuje, że depresja wiąże się z podwyższoną odpowiedzią zapalną, wyrażoną zwiększoną produkcją cytokin prozapalnych. “Hipoteza prozapalna, która twierdzi, że cytokiny prozapalne jako mediatory indukują objawy depresyjne, ewoluowała na podstawie solidnych badań naukowych” – zauważają autorzy badania. Endotoksyny patogenów przyzębia są związane ze wzrostem poziomu cytokin prozapalnych, co może zwiększać podatność na depresję. Badania wykazały, że eksperymentalne podanie czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), interleukiny-1 beta (IL-1β) i IL-6 wywołuje efekt depresyjny u ludzi, objawiający się niepokojem, sennością i zmęczeniem.

Cytokiny prozapalne aktywują oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, powodując wzrost poziomu kortyzolu, zmniejszenie mechanizmów antyoksydacyjnych, uszkodzenie neuroplastyczności, wpływ na metabolizm tryptofanu i zmniejszenie syntezy serotoniny. Co więcej, niedawna metaanaliza i systematyczny przegląd wykazały kluczową rolę stanu zapalnego w patogenezie, nasileniu i wynikach leczenia depresji.

Wskaźnik dziąsłowy (GI) jest parametrem zapalnym, który może być wykorzystany do oceny ilości i nasilenia stanu zapalnego dziąseł i jest uważany za kliniczny objaw zapalnej choroby przyzębia. Znacząco niższe wartości GI w grupie osób przyjmujących escitalopram sugerują, że pacjenci z depresją otrzymujący ten lek są lepiej chronieni przed zapaleniem przyzębia. Ponadto, wyniki badania wykazały, że głębokość kieszonek (PD), utrata przyczepu łącznotkankowego (CAL) oraz mezjalna i dystalna radiograficzna utrata kości brzeżnej (MBL) były znacząco niższe wśród osób przyjmujących escitalopram w porównaniu z grupą kontrolną.

Nieistotna różnica w wartościach wskaźnika płytki nazębnej (PI) w badaniu wskazuje, że kontrolowanie depresji u osób przyjmujących escitalopram mogło przełożyć się na lepsze parametry kliniczne pomimo podobnego poziomu higieny jamy ustnej. Jest to istotna obserwacja, sugerująca, że korzyści wynikające z przyjmowania escitalopramu nie są jedynie efektem poprawy nawyków higienicznych, lecz wynikają z innych mechanizmów.

Jakie mechanizmy mogą stać za lepszymi parametrami przyzębia u osób przyjmujących escitalopram? Naukowcy sugerują, że może to być związane z przeciwzapalnymi i immunomodulacyjnymi właściwościami tego leku, które mogą zmniejszać produkcję mediatorów zapalnych zaangażowanych w niszczenie przyzębia. W modelu depresji indukowanej lipopolisacharydem, escitalopram wykazał działanie przeciwdepresyjne i przeciwzapalne, znacząco zmniejszając wywołany lipopolisacharydem wzrost poziomu TNF-α w surowicy szczurów. Podobnie, udowodniono, że escitalopram hamuje produkcję cytokin Th2, takich jak IL-6.

Wcześniejszy przegląd systematyczny i metaanaliza wykazały, że leczenie przeciwdepresyjne znacząco obniża obwodowe poziomy białka chemotaktycznego monocytów 1, IL-8, TNF-α, IL-1β i IL-6, które są podwyższone w depresji, oraz czynnika stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów, który zwiększa aktywację i przeżycie makrofagów, komórek dendrytycznych i neutrofilów. Zmniejszenie poziomu cytokin prozapalnych zaangażowanych w resorpcję kości mogłoby tłumaczyć mniejszą utratę kości wykazaną w omawianym badaniu. “Krytyczny przegląd mechanizmu działania SSRI wykazał, że SSRI zmniejszają produkcję cytokin i proliferację obwodowych komórek odpornościowych” – podkreślają badacze.

Podwyższone poziomy serotoniny indukowane przez escitalopram okazały się chronić przyzębie przed stanem zapalnym i zapobiegać uszkodzeniom oksydacyjnym. Dodatkowo, escitalopram działa jako agonista, aktywując białko receptora sigma-1 w retikulum endoplazmatycznym, co prowadzi do kilku korzystnych efektów, w tym działania przeciwzapalnego i przeciwutleniającego. Ta aktywacja zmniejsza stan zapalny poprzez hamowanie produkcji cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, przy jednoczesnym promowaniu produkcji cytokin przeciwzapalnych, jak IL-10. Ponadto, wzmacnia efekty przeciwutleniające poprzez zwiększenie poziomu endogennych przeciwutleniaczy, takich jak glutation (GSH) i oksygenaza hemowa-1 (HO-1), oraz zmniejszenie stresu oksydacyjnego poprzez minimalizację tworzenia reaktywnych form tlenu (ROS).

Wiele badań analizowało wpływ leków przeciwdepresyjnych na układ odpornościowy, z różnymi wynikami. Medina-Rodriguez i współpracownicy zaobserwowali wyższe poziomy IL-6 i TNF-α u pacjentów leczonych SSRI. Jednak metaanaliza 35 badań klinicznych przeprowadzonych w ciągu ponad 20 lat wykazała, że pacjenci przyjmujący leki przeciwdepresyjne mieli znacząco obniżone poziomy TNF-α i IL-6 w surowicy. Inna metaanaliza wpływu leczenia przeciwdepresyjnego na poziomy cytokin zapalnych w surowicy wykazała, że poziomy IL-1β i TNF-α były znacząco obniżone po zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych SSRI u pacjentów. Podobnie, niedawna metaanaliza oparta na 32 badaniach mierzących poziomy cytokin przed i podczas leczenia przeciwdepresyjnego odnotowała znaczące zmniejszenie IL-6 i IL-1β po leczeniu przeciwdepresyjnym. Wyniki wcześniejszych badań różniły się, ponieważ poziomy cytokin po leczeniu różnią się w zależności od przewlekłości, nawrotów epizodów depresyjnych i nasilenia, a także mogą się różnić między cząsteczkami leków.

Wyniki obecnego badania są zgodne z tymi zidentyfikowanymi w przeglądzie systematycznym badań eksperymentalnych na szczurach oceniających trzy leki przeciwdepresyjne (wenlafaksynę, tianeptynę i fluoksetynę), które wykazały, że leki te miały znaczący pozytywny wpływ na utratę kości wyrostka zębodołowego. Podobnie, fluoksetyna miała udokumentowane działanie hamujące na nasilenie choroby przyzębia i odpowiedź zapalną w modelu zapalenia przyzębia wywołanego ligaturą u szczurów oraz u pacjentów z zapaleniem przyzębia, którzy mieli depresję kliniczną.

Jednak niedawno opublikowany artykuł wykazał, że pacjenci przyjmujący leki przeciwdepresyjne mieli większe szanse na rozwinięcie uogólnionego umiarkowanego zapalenia przyzębia, co jest sprzeczne z wynikami obecnego badania. Zapalenie przyzębia w tamtym badaniu było definiowane na podstawie głębokości kieszonek (PD), a nie dostarczono danych dotyczących utraty przyczepu łącznotkankowego (CAL) i utraty kości. W przeciwieństwie do obecnego badania, Zhou i współpracownicy badali wpływ SSRI na gęstość mineralną kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całkowitym biodrze i szyjce kości udowej. Ich wyniki wykazały, że SSRI obniżają gęstość mineralną kości odcinka lędźwiowego kręgosłupa, szczególnie u starszych osób, bez znaczącego wpływu na gęstość innych kości. Jednak obecne badanie skupiało się na wpływie SSRI na poziomy kości wyrostka zębodołowego i obejmowało szeroki zakres wieku.

Inne badanie wykazało wyższe wartości GI, PD i CAL u osób przyjmujących SSRI w porównaniu z grupą kontrolną niestosującą SSRI, chociaż SSRI stosowane w tym badaniu to fluoksetyna i wenlafaksyna, przyjmowane przez uczestników z umiarkowaną do ciężkiej depresją, których poziom wykształcenia nie był oceniany. W obecnym badaniu wszyscy uczestnicy mieli łagodną depresję, a 96% osób przyjmujących escitalopram miało wykształcenie wyższe. Podejrzewany niższy poziom wykształcenia i cięższe poziomy depresji mogły skłonić uczestników do zaniedbywania rutynowych zabiegów higieny jamy ustnej i przestrzegania przyjmowania SSRI.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do leczenia pacjentów z depresją i chorobami przyzębia? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji tej wiedzy w codziennej praktyce klinicznej? Badacze przyznają, że ich praca ma pewne ograniczenia – jest to badanie jednoośrodkowe, a parametry zostały zarejestrowane w danym momencie. Zalecane jest przeprowadzenie badania długoterminowego, które śledziłoby grupy w czasie. Dodatkowo, mikrobiota jamy ustnej może odgrywać rolę w stanach zdrowia psychicznego, takich jak depresja, jednak badanie to nie analizowało składu mikrobiomu jamy ustnej na początku i po leczeniu, dlatego przyszłe badania są zalecane w celu zbadania wpływu escitalopramu na mikrobiotę jamy ustnej.

Obecne badanie wskazuje, że przyjmowanie escitalopramu u pacjentów z kliniczną depresją jest związane z niższymi wartościami parametrów periodontologicznych i zmniejszoną utratą kości brzeżnej. Jednak te wstępne ustalenia nie mogą stanowić solidnej podstawy do stosowania escitalopramu jako środka terapeutycznego w leczeniu zapalnych chorób przyzębia, dopóki nie zostaną potwierdzone przez większe, dobrze zaprojektowane, wieloośrodkowe prospektywne badania kohortowe.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone na Uniwersytecie w Kairze wykazało, że escitalopram może mieć korzystny wpływ na stan przyzębia u pacjentów z depresją. W badaniu uczestniczyło 100 osób podzielonych na dwie grupy: 50 osób przyjmujących escitalopram i 50 osób z grupy kontrolnej. U pacjentów przyjmujących escitalopram zaobserwowano znacząco niższe wartości wskaźnika dziąsłowego, głębokości kieszonek oraz utraty przyczepu łącznotkankowego. Wykazano również mniejszą utratę kości brzeżnej w badaniach radiograficznych. Mechanizm działania escitalopramu może być związany z jego właściwościami przeciwzapalnymi i immunomodulacyjnymi, w tym z redukcją poziomu cytokin prozapalnych. Mimo obiecujących wyników, badacze podkreślają potrzebę przeprowadzenia większych, długoterminowych badań wieloośrodkowych przed rekomendowaniem escitalopramu jako środka terapeutycznego w leczeniu chorób przyzębia.