Wyzwania w leczeniu depresji – analiza zmiany leków przeciwdepresyjnych

Czy jesteśmy świadomi wyzwań w leczeniu depresji?

Depresja to zaburzenie zdrowia psychicznego dotykające około 10% populacji szwajcarskiej. Ze względu na przewlekły i nawracający charakter tego schorzenia, konieczne jest skuteczne długoterminowe postępowanie terapeutyczne. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) stanowią podstawowy element farmakologicznego leczenia dużej depresji (MDD). W wielu wytycznych SSRI są uznawane za leki pierwszego wyboru, choć niektóre towarzystwa naukowe, jak Stowarzyszenie Naukowych Towarzystw Medycznych (AWMF), skłaniają się ku indywidualizacji leczenia. Niestety, wyniki terapii często nie są optymalne – 30-50% pacjentów nie odpowiada adekwatnie na leczenie przeciwdepresyjne. W rezultacie wielu chorych doświadcza działań niepożądanych lub niewystarczającej odpowiedzi terapeutycznej, co prowadzi lekarzy do rozważenia zmiany leku na alternatywny. Badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii wykazało, że około 9,3% pacjentów rozpoczynających leczenie escitalopramem wymaga zmiany na inny lek przeciwdepresyjny.

Jedną z przyczyn nieadekwatnej odpowiedzi na escitalopram może być profil genetyczny pacjenta. Metabolizm escitalopramu i innych SSRI jest katalizowany przez enzymy cytochromu P450, szczególnie CYP2C19 i CYP2D6, które mają istotne znaczenie w metabolizmie SSRI. Enzymy te wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą z powodu polimorfizmów genetycznych, co może wpływać na metabolizm leków, a w konsekwencji na skuteczność i tolerancję substratów lekowych. Zgodnie z tym założeniem, Jukić i wsp. stwierdzili, że pacjenci sklasyfikowani jako wolni metabolizerzy CYP2C19 zmieniali escitalopram 3,3 razy częściej niż osoby z normalną zdolnością metaboliczną.

Jak zaprojektowano badanie i jakie metody analizy zastosowano?

Według naszej wiedzy, wzorce zmiany leków przeciwdepresyjnych na poziomie populacyjnym nie zostały jeszcze ocenione w Szwajcarii. Nie wszystkie leki przeciwdepresyjne są objęte wytycznymi farmakogenetycznymi (PGx). Głównym celem tego badania było zbadanie wzorca zmiany escitalopramu na alternatywne leki przeciwdepresyjne oraz porównanie częstości zmiany na leki z wytycznymi PGx versus leki bez takich wytycznych w populacji szwajcarskiej. Badanie miało na celu wygenerowanie wniosków na poziomie populacyjnym dotyczących obecnych praktyk przepisywania leków w szwajcarskim kontekście opieki zdrowotnej, a nie ocenę efektów leczenia czy podejmowania decyzji klinicznych na poziomie indywidualnym.

Przeprowadziliśmy opisowe, retrospektywne badanie wykorzystujące dane rozliczeniowe Helsana Group, szwajcarskiej firmy ubezpieczeniowej obejmującej około 15% populacji Szwajcarii we wszystkich grupach wiekowych. Dane Helsana Group zawierają informacje o ambulatoryjnych roszczeniach lekowych, skategoryzowanych według systemu klasyfikacji Anatomiczno-Terapeutyczno-Chemicznej (ATC) Światowej Organizacji Zdrowia, a także dane demograficzne, takie jak kanton zamieszkania, rok urodzenia i płeć. W naszym zanonimizowanym zbiorze danych nie były dostępne informacje kliniczne, czynniki stylu życia, stosowanie leków bez recepty ani wskazania do leczenia. Baza danych Helsana Group była już wykorzystywana w różnych badaniach dotyczących bezpieczeństwa i wykorzystania leków.

Okres badania obejmował przedział od 1 lipca 2020 r. do 30 czerwca 2022 r. Badanie koncentrowało się na escitalopramie, najczęściej rozliczanym leku przeciwdepresyjnym w 2021 r. Populacja badana obejmowała wszystkie osoby z roszczeniami za escitalopram i co najmniej jeden inny lek przeciwdepresyjny w określonym okresie. Leki przeciwdepresyjne identyfikowano za pomocą kodów ATC: N06AA (nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego monoamin lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), N06AB (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny), N06AF + N06AG (inhibitory monoaminooksydazy) oraz N06AX (inne leki przeciwdepresyjne) obejmujące niejednolite mechanizmy działania (atypowe leki przeciwdepresyjne), takie jak inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny oraz czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne.

Klasyfikowaliśmy dany lek przeciwdepresyjny jako “farmakogenetyczny”, jeśli w bazie wiedzy farmakogenetycznej (PharmGKB) w sierpniu 2024 r. dostępne były jakiekolwiek wytyczne dotyczące dawkowania. Obecność wytycznych dawkowania w PharmGKB odpowiada najwyższemu poziomowi dowodów (Poziom 1 A), co wskazuje na specyficzne dla wariantu genetycznego wskazówki dotyczące przepisywania leku w aktualnych wytycznych klinicznych lub etykiecie leku zatwierdzonej przez FDA, popartej co najmniej jedną dodatkową recenzowaną publikacją. Na podstawie tego kryterium zidentyfikowaliśmy zalecenia dotyczące dawkowania dla następujących 12 leków przeciwdepresyjnych: imipramina, klomipramina, trimipramina, amitryptylina, nortryptylina, doksepina, citalopram, paroksetyna, sertralina, fluwoksamina, escitalopram i wenlafaksyna. Wykluczyliśmy najniższe dawki trazodonu (50 mg) i mirtazapiny (15 mg), ponieważ są one głównie przepisywane w leczeniu bezsenności. Wykluczyliśmy również amitryptylinę (10 mg), ponieważ jest ona głównie przepisywana w leczeniu bólu neuropatycznego.

Zdefiniowaliśmy potencjalną zmianę w terapii przeciwdepresyjnej jako współwystępowanie roszczenia za escitalopram i roszczenia za inny lek przeciwdepresyjny w okresie 100 dni. Aby zidentyfikować zmiany, przeanalizowaliśmy wszystkie roszczenia za leki przeciwdepresyjne dla każdego pacjenta. Dla każdej daty roszczenia za escitalopram sprawdzaliśmy, czy w ciągu 100 dni od danej daty odnotowano roszczenie za inny lek przeciwdepresyjny. Te ramy czasowe odzwierciedlają powszechną praktykę w Szwajcarii polegającą na wydawaniu leków na okresy trzymiesięczne, z uwzględnieniem potencjalnego nieprzestrzegania zaleceń. Jeśli takie współwystępowanie miało miejsce raz w okresie badania, sprawdzaliśmy, czy kolejne roszczenie dotyczyło ponownie nowego leku przeciwdepresyjnego, aby określić, czy była to rzeczywista zmiana, czy jednorazowa recepta na inny lek. Przypadki z wielokrotnymi nakładaniami się w okresie 100 dni klasyfikowaliśmy jako terapie skojarzone, z wyjątkiem przypadków, w których zmiana na lek przeciwdepresyjny wymagała połączenia wielu dawek w celu osiągnięcia prawidłowego dawkowania. Skupiliśmy się tylko na pierwszej zmianie, jeśli w okresie badania wystąpiła więcej niż jedna zmiana.

Zidentyfikowaliśmy siedem kategorii leków za pomocą kodów ATC: leki stosowane w chorobach układu krążenia (B01AA, B01AC, C01, C04A, C02, C07, C08 i C09), cukrzycy (A10A, A10B, A10X), nowotworach (L01), padaczce (N03), psychozach (N05A), bólu (N02A, N02B) i chorobach układu oddechowego (R03). Wybraliśmy te kategorie, ponieważ te klasy leków są związane z działaniami niepożądanymi i interakcjami leków przeciwdepresyjnych, a wskazania do stosowania tych leków są związane z depresją.

Obliczyliśmy bezwzględne i względne liczby pacjentów, którzy przeszli z escitalopramu na alternatywne leki przeciwdepresyjne w okresie badania, stratyfikowane według wieku, płci i regionu. Zmienne regionalne obejmowały główne regiony Szwajcarii, które są obszarami referencyjnymi zdefiniowanymi przez Szwajcarski Federalny Urząd Statystyczny (Zurych, Espace Mittelland, region lemański, północno-zachodnia Szwajcaria, wschodnia Szwajcaria, Ticino i centralna Szwajcaria) Konfederacji Szwajcarskiej na poziomie kantonalnym. Uszeregowaliśmy leki przeciwdepresyjne według liczby pacjentów, którzy przeszli na te leki. Dodatkowo obliczyliśmy liczbę pacjentów zmieniających lek każdego miesiąca oraz odsetek pacjentów przechodzących na lek przeciwdepresyjny z wytycznymi PGx lub bez wytycznych PGx.

Dla każdej kategorii leków stosowanych w innych schorzeniach obliczyliśmy częstość występowania, dzieląc liczbę osób z co najmniej jedną receptą na lek w jednej z określonych grup ATC przez całkowitą liczbę pacjentów w okresie badania. Wiek na początku okresu badania był uwzględniany we wszystkich obliczeniach. Raportowaliśmy częstości i proporcje jako liczby bezwzględne i odsetki próbek.

Przeprowadziliśmy wieloczynnikową regresję logistyczną w celu zbadania czynników związanych ze zmianą leku przeciwdepresyjnego. Zmienne niezależne uwzględnione w modelu regresji obejmowały grupy wiekowe (≤19, 20–39, 40–64, 65–79, ≥80 lat), płeć (kobieta lub mężczyzna), obszar zamieszkania (Zurych, Espace Mittelland, region lemański, północno-zachodnia Szwajcaria, wschodnia Szwajcaria, Ticino, centralna Szwajcaria), roszczenia za inne leki (tak/nie) oraz liczbę kategorii leków stosowanych w innych schorzeniach. Szacunki obliczono jako ilorazy szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI). Aby rozwiązać problem możliwego przeuczenia lub przypadkowych odkryć, przeprowadziliśmy analizę wrażliwości, w której ponownie oszacowaliśmy model regresji logistycznej, uwzględniając tylko grupę wiekową, płeć i stosowanie leków przeciwpsychotycznych. Ekstrapolowaliśmy nasze wyniki na populację szwajcarską w tabelach załącznika 1 i 2. Współczynnik ekstrapolacji (ef) opiera się na wieku, płci i kantonie zamieszkania danej osoby. Jest on dostarczany corocznie i indywidualnie przez wspólny obiekt KVG (‘Krankenversicherungsgesetz’). Ef jest używany do równoważenia ryzyka wśród szwajcarskich obowiązkowych podstawowych ubezpieczeń zdrowotnych i dlatego opiera się na całkowitej liczbie ubezpieczonych osób wszystkich szwajcarskich firm ubezpieczeniowych. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu SAS (wersja 9.4; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Zgodnie ze szwajcarskim federalnym prawem o ochronie danych (artykuł 22), zgoda komisji etycznej nie była wymagana, ponieważ badanie było retrospektywne, a dane były anonimowe. Istotność statystyczną ustalono na poziomie P < 0,05.

Do końcowej edycji językowej wykorzystaliśmy Deepl Write (Deepl SE, Niemcy).

Co ujawnia analiza populacyjna zmiany leków przeciwdepresyjnych?

Zidentyfikowaliśmy 41 275 osób, które złożyły co najmniej jedno roszczenie za escitalopram w okresie badania. Spośród nich 16 581 osób w wieku 4-103 lat (średnia 56,0 ± 20,8 lat) złożyło co najmniej jedno roszczenie za escitalopram i inny lek przeciwdepresyjny w okresie badania, kwalifikując się jako potencjalni zmieniający leczenie. Populacja badana składała się w 66,7% z kobiet. Większość populacji badanej miała 40 lat lub więcej, przy czym największą grupą wiekową była grupa 40-64 lat (39,9%). Ponad 95% populacji badanej miało, oprócz przepisanego leku przeciwdepresyjnego, co najmniej jedną receptę na leki z innej klasy, przy czym pierwszą trójkę stanowiły leki przeciwbólowe, leki na choroby układu krążenia i leki do leczenia psychoz. Co 7. osoba (15,9%) w naszej populacji badanej (tj. osoby, które złożyły roszczenie za escitalopram i co najmniej jeden inny lek przeciwdepresyjny) zmieniła escitalopram na inny lek przeciwdepresyjny w okresie badania. W odniesieniu do wszystkich użytkowników escitalopramu – niezależnie od tego, czy złożyli również roszczenie za inny lek przeciwdepresyjny – 6,4% zmieniło lek.

Wśród osób, które zmieniły lek, 15,9% przeszło na inny SSRI, 10,0% na trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny (TCA), a 74,1% na inne leki przeciwdepresyjne. Większość zmian (61,6%) dotyczyła mirtazapiny, duloksetyny, wenlafaksyny, trimipraminy i amitryptyliny. Tylko 35,4% pacjentów przeszło na inny lek przeciwdepresyjny z wytycznymi PGx. U 77,9% pacjentów, którzy przeszli na inny SSRI, pacjent przeszedł na SSRI z wytycznymi PGx. Nie zaobserwowano zmian na TCA z wytycznymi PGx. Podczas gdy mężczyźni częściej przechodzili na inny lek przeciwdepresyjny ogólnie, kobiety częściej przechodziły na lek przeciwdepresyjny z wytycznymi PGx, dając OR 1,16 (95% CI 1,06–1,26) i 0,78 (95% CI 0,65, 0,93), odpowiednio. Osoby z większą liczbą jednocześnie stosowanych leków były bardziej skłonne do przejścia na lek przeciwdepresyjny z wytycznymi PGx niż osoby bez takich leków (OR 1,75, 95% CI 0,83–3,82), chociaż wyniki nie były statystycznie istotne. Jednoczesne stosowanie leków nie było związane ze zmianą terapii ogólnie. Analiza wrażliwości wykazała, że kierunek i istotność statystyczna głównych związków pozostały niezmienione, co sugeruje, że wyniki są odporne na uproszczenie modelu. Liczba pacjentów, którzy zmienili lek w ciągu roku, wahała się od 167 do 279 miesięcznie, przy czym najmniej zmian zaobserwowano w lutym, a najwięcej w czerwcu.

Jak wypada leczenie escitalopramem w porównaniu do innych badań?

W badaniu oceniliśmy odsetek osób zmieniających escitalopram na inne leki przeciwdepresyjne w populacji szwajcarskiej. Na podstawie ekstrapolacji z populacji Helsana Group w tym badaniu, która obejmowała 15% populacji szwajcarskiej, oszacowaliśmy, że 15,8% populacji szwajcarskiej, która złożyła roszczenie za escitalopram i co najmniej jeden dodatkowy lek przeciwdepresyjny, zmieniła lek w 2021 r. W odniesieniu do wszystkich użytkowników escitalopramu, 6,4% zmieniło lek. Na podstawie naszej analizy większość pacjentów przeszła z escitalopramu na leki przeciwdepresyjne bez wytycznych PGx. Czynnikami związanymi ze zmianą leku były płeć męska, zamieszkanie w północno-zachodniej Szwajcarii oraz wiek między 20 a 39 lat. Kobiety były bardziej skłonne do przejścia na leki przeciwdepresyjne z wytycznymi PGx niż mężczyźni.

Nasze ustalenia są zgodne z wynikami wcześniejszych badań, które raportowały podobne zachowania i wskaźniki zmiany leków wśród użytkowników escitalopramu. Większość zmian z SSRI dotyczyła innych klas leków przeciwdepresyjnych niż SSRI, trend ten zauważono również w innych badaniach, gdzie wenlafaksyna i inne leki nie-SSRI były powszechnymi alternatywami po niepowodzeniu leczenia. Podobnie jak w innych badaniach, pacjenci w naszym badaniu najczęściej przechodzili z escitalopramu na mirtazapinę, duloksetynę i wenlafaksynę. W naszym badaniu nie zaobserwowaliśmy zmiany z escitalopramu na TCA bez wytycznych PGx, być może dlatego, że TCA bez wytycznych PGx były rzadko przepisywane. Nasza populacja badana wykazywała cechy demograficzne podobne do tych obserwowanych w innych badaniach dotyczących stosowania leków przeciwdepresyjnych, w tym wyższą częstość występowania wśród kobiet i starszych dorosłych, jak wykazano wcześniej w badaniu wykorzystującym dane Helsana Group.

Porównując czynniki związane ze zmianą leku w naszym badaniu z tymi w innych badaniach, stwierdziliśmy, że mężczyźni i młodsi dorośli (w wieku 20-39 lat) częściej zmieniali lek, co częściowo odzwierciedla ustalenia z podobnych badań, które również raportowały wyższe szanse na zmianę leku wśród młodszych dorosłych. Zaobserwowaliśmy również wyższą skłonność kobiet do przechodzenia na leki przeciwdepresyjne z wytycznymi PGx, podczas gdy starsi dorośli mają tendencję do rzadszego przechodzenia na leki przeciwdepresyjne z wytycznymi PGx, co nie było oceniane w poprzednich badaniach.

Jakie wnioski płyną z analizy farmakogenetyki i danych roszczeniowych?

Jeśli chodzi o farmakogenetykę, wolni i ultraszybcy metabolizerzy CYP2C19 zmieniają leki przeciwdepresyjne częściej niż normalni metabolizerzy. W Szwajcarii częstość występowania wolnych i (ultra)szybkich metabolizerów wynosi odpowiednio 3% i 30%. Nie mieliśmy informacji o genotypie zarejestrowanych osób i nie byliśmy w stanie ocenić, czy ultraszybcy lub wolni metabolizerzy byli bardziej rozpowszechnieni wśród osób zmieniających leki. Czy genetyczna predyspozycja CYP2C19 wpływa na zmianę leku przeciwdepresyjnego, pozostaje niejasne, ponieważ meta-analiza wykazała, że niektóre badania nie znalazły wpływu fenotypów metabolicznych na skuteczność escitalopramu. Chociaż niektóre z zaobserwowanych zmian mogą być zgodne z decyzjami opartymi na farmakogenetyce, równie prawdopodobne jest, że odzwierciedlają one przestrzeganie przez lekarzy wytycznych klinicznych, tolerancję pacjenta lub instytucjonalne zwyczaje przepisywania leków. Te niespójności, wynikające z różnic metodologicznych, podkreślają potrzebę dalszych badań nad przepisywaniem leków przeciwdepresyjnych na podstawie PGx i ich skutecznością w rzeczywistych warunkach.

Główną zaletą naszego badania jest wykorzystanie dużej bazy danych roszczeń ubezpieczeniowych, która obejmuje dane z około 15% całkowitej populacji szwajcarskiej, zapewniając tym samym znaczny poziom reprezentatywności. Inną zaletą jest uwzględnienie różnych źródeł zaleceń PGx, co pozwala na kompleksową analizę, przy jednoczesnym ograniczeniu analizy do leków z wytycznymi PGx, aby zapewnić ich istotność dla obecnego podejmowania decyzji klinicznych. Nasza analiza opiera się na danych o roszczeniach i podlega ograniczeniom nieodłącznie związanym z tym typem danych. Głównym ograniczeniem tego badania był brak informacji genetycznych lub informacji o skuteczności lub tolerancji leków w danych o roszczeniach. W rezultacie powód zmiany leków przeciwdepresyjnych pozostaje nieznany. Dodatkowo nie mieliśmy informacji dotyczących stosowania leków bez recepty ani podawania leków w szpitalach. Dlatego wyniki dla leków, które są również dostępne bez recepty, a także leków przepisywanych w podstawowej opiece zdrowotnej, ale typowo stosowanych w szpitalach, będą niedoszacowane. W przypadku leków przeciwdepresyjnych nie powinno to być istotnym ograniczeniem, ponieważ większość osób z depresją jest leczona ambulatoryjnie, a tylko hypericum herba (ziele dziurawca) jest dostępne bez recepty. W Szwajcarii istnieje pewna (mała) liczba płatności z własnej kieszeni rocznie, zanim ubezpieczenie zdrowotne zwróci rachunki. Ponieważ płatności z własnej kieszeni dotyczą bardziej leków stosowanych doraźnie niż przewlekle, mogliśmy przeoczyć niewielką liczbę roszczeń za leki, co prowadzi do niewielkiego niedoszacowania leków stosowanych doraźnie. Dodatkowo, baza danych Helsana Group nie dostarcza informacji o wskazaniu do stosowania leków przeciwdepresyjnych; dlatego nie możemy stwierdzić, czy leki przeciwdepresyjne były rzeczywiście stosowane w depresji czy w innych schorzeniach.

Według naszej wiedzy, jest to pierwsze badanie oceniające wzorce zmiany leków przeciwdepresyjnych, uwzględniające czynniki PGx, wykorzystujące szwajcarskie dane dotyczące roszczeń zdrowotnych na poziomie populacyjnym. Stwierdziliśmy wskaźnik zmiany na poziomie 6,4%, głównie z escitalopramu na lek przeciwdepresyjny bez wytycznych PGx. Aby uzyskać więcej informacji na temat wpływu PGx na zmianę leków przeciwdepresyjnych, potrzebne są dalsze badania uwzględniające informacje genetyczne.

Podsumowanie

Przeprowadzone w Szwajcarii retrospektywne badanie populacyjne analizowało wzorce zmiany leków przeciwdepresyjnych, koncentrując się na escitalopramie. Analiza objęła dane od 41 275 osób, z których 16 581 kwalifikowało się jako potencjalnie zmieniający leczenie. Z całej grupy pacjentów stosujących escitalopram 6,4% zmieniło lek na inny preparat przeciwdepresyjny. Większość zmian (74,1%) dotyczyła leków z grupy “innych przeciwdepresyjnych”, przy czym najczęściej wybierano mirtazapinę, duloksetynę i wenlafaksynę. Tylko 35,4% pacjentów przeszło na leki z wytycznymi farmakogenetycznymi. Czynnikami zwiększającymi prawdopodobieństwo zmiany leku były płeć męska, wiek 20-39 lat oraz zamieszkanie w północno-zachodniej Szwajcarii. Kobiety częściej wybierały leki z wytycznymi farmakogenetycznymi. Badanie wykazało potrzebę dalszych analiz uwzględniających informacje genetyczne dla lepszego zrozumienia wpływu farmakogenetyki na skuteczność leczenia przeciwdepresyjnego.