SSRI opóźniają gojenie złamań – nowe dane o escitalopramie

Czy SSRI zakłócają równowagę kostną?

Stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) jest powszechne w praktyce klinicznej, jednak ich wpływ na metabolizm kostny budzi coraz większe obawy. Dotychczasowe badania wykazały korelację między przewlekłym stosowaniem SSRI a zmniejszeniem gęstości mineralnej kości, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka złamań osteoporotycznych. Pomimo tych obserwacji, dokładny mechanizm oddziaływania tych leków na proces gojenia złamań pozostawał niezbadany – aż do teraz.

Nowe badanie, przeprowadzone na modelu zwierzęcym, rzuca światło na wpływ escitalopramu na gojenie złamań zarówno w zdrowych kościach, jak i w warunkach osteopenii. Wyniki są niepokojące i mogą mieć istotne implikacje kliniczne dla pacjentów przyjmujących te leki, szczególnie dla kobiet w okresie menopauzy i osób starszych.

Jak wpływa escitalopram na gojenie złamań?

Negatywny wpływ na proces gojenia

Badacze podzielili 56 samic szczurów Wistar Hannover (w wieku 7-8 tygodni, gdy osiągają dojrzałość płciową) na cztery grupy eksperymentalne: zdrowe dorosłe zwierzęta otrzymujące escitalopram (AE), zdrowe dorosłe zwierzęta otrzymujące placebo (AP), zwierzęta z osteopenią (po owariektomii) otrzymujące escitalopram (OE) oraz zwierzęta z osteopenią otrzymujące placebo (OP). Grupy z osteopenią przeszły owariektomię 90 dni przed włączeniem do eksperymentu, podczas gdy grupy zdrowe przeszły operację pozorowaną. U wszystkich szczurów wywołano złamanie kości udowej w 21. dniu eksperymentu, które następnie stabilizowano przy pomocy drutu Kirschnera.

Escitalopram podawano codziennie przez zgłębnik w dawce 20 mg/kg, raz rano. Dawkę dostosowywano co tydzień w odpowiedzi na przyrost masy ciała zwierząt, a 35-dniowe podawanie kwalifikuje się jako leczenie przewlekłe. Zwierzęta z grup kontrolnych otrzymywały równoważną objętość wody destylowanej.

Już na wczesnym etapie badania zaobserwowano niepokojące zjawisko – w grupach otrzymujących escitalopram śmiertelność podczas znieczulenia z użyciem ksylazyny i ketaminy sięgała aż 90%, podczas gdy w grupie placebo wynosiła 15%. Problem ten rozwiązano, zmieniając protokół anestezjologiczny na znieczulenie wziewne izofluranem.

Po 14 dniach od złamania (i po 35 dniach podawania escitalopramu), badacze przeprowadzili kompleksową analizę procesu gojenia, wykorzystując densytometrię kości, mikrotomografię komputerową, testy biomechaniczne oraz badania histologiczne.

Czy zmiany masy ciała wskazują na systemowy efekt leku?

Wpływ na masę ciała

W trakcie okresu obserwacji zanotowano stały wzrost masy ciała we wszystkich grupach zwierząt. Zwierzęta po owariektomii utrzymywały jednak wyższy poziom (p<0,001) w porównaniu do pozostałych. Dorosłe zwierzęta wykazały znaczący wzrost masy ciała od drugiego do trzeciego tygodnia (p<0,001), po którym nastąpił okres stabilizacji w trzecim i piątym tygodniu, a ostatecznie kolejny wzrost masy w ostatnim tygodniu (p<0,005). Natomiast zwierzęta po owariektomii wykazywały stabilny przyrost masy w ciągu pierwszych pięciu tygodni, ale doświadczyły spadku w ostatnim tygodniu (p<0,001). Warto zauważyć, że wpływ escitalopramu na masę ciała nie osiągnął istotności statystycznej (p=0,347).

Czy SSRI zmieniają architekturę kości?

Zmiany w mikrostrukturze kostnej

Choć nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w gęstości mineralnej kości (BMD) ani w wynikach testów biomechanicznych między grupami, mikrotomografia komputerowa ujawniła znaczące zmiany w mikrostrukturze kostnej. Grupy otrzymujące escitalopram wykazały istotnie mniejszą objętość kości w obszarze kalusu (p=0,002) w porównaniu z grupami placebo.

“Nasze wyniki wskazują, że escitalopram wpływa na proces gojenia złamań poprzez zmniejszenie formowania trabekul i zwiększenie odstępów między nimi, co może prowadzić do osłabienia struktury kości podczas procesu regeneracji” – piszą autorzy badania.

Owariektomia, która prowadzi do stanu przypominającego osteopenię pomenopauzalną, skutkowała zmniejszeniem grubości kości (p<0,001), redukcją liczby beleczek kostnych (p=0,011) oraz spadkiem łączności między nimi (p=0,001) w obszarze kalusu złamania.

Badacze zaobserwowali również interakcje między zmiennymi (operacja vs. lek) (p=0,004). Bardziej szczegółowa analiza ujawniła następujące wzorce: przy porównaniu stosowania leku w grupach po operacji pozorowanej, grupa placebo wykazała wyższe wartości grubości kości niż grupa otrzymująca escitalopram (p=0,031). Wśród grup po owariektomii, grupa placebo miała niższe wartości objętości kości w porównaniu do grupy leczonej escitalopramem (p=0,031).

Jednak przy ocenie typów operacji w grupach placebo, grupy po operacji pozorowanej wykazały wyższe wartości objętości kości niż grupy po owariektomii (p=0,060). Natomiast przy ocenie typów operacji wśród otrzymujących escitalopram nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy (p=0,060).

Czy skład kolagenowy decyduje o jakości gojenia?

Zmiany w składzie kolagenowym

Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w badaniach histologicznych. Barwienie trichromem Massona wykazało, że we wszystkich grupach linia złamania pozostawała widoczna w obrębie kalusu po 14 dniach. W tym momencie po złamaniu, wszystkie grupy wykazywały niezróżnicowaną tkankę, chrząstkę i ograniczoną liczbę beleczek otaczających fragmenty kostne. Co istotne, zaobserwowano, że grupa OP (po owariektomii i placebo) miała większy kalus kostny w porównaniu z grupą OM (po owariektomii i leku). W grupach otrzymujących escitalopram zaobserwowano zmniejszoną formację beleczek kostnych (p=0,001).

Analiza kolagenu za pomocą barwienia czerwienią pikrosirusową pod światłem spolaryzowanym ujawniła, że grupy otrzymujące escitalopram wykazywały znacząco niższą zawartość kolagenu typu III (p<0,001) w porównaniu z grupami placebo. Jest to istotne odkrycie, ponieważ kolagen typu III odgrywa kluczową rolę we wczesnych etapach gojenia złamań.

Jakościowo zaobserwowano, że kalus kostny zwierząt po owariektomii leczonych escitalopramem wykazywał redukcję kolagenu typu III w czternastym dniu po złamaniu. Ilościowo, analiza kolagenu typu III w kalusie kostnym wykazała, że grupa placebo wykazała znacząco wyższe wartości niż grupa escitalopramu (p<0,001).

W odniesieniu do kolagenu typu I, zaobserwowano wiele statystycznych odkryć: Lek (p<0,001); Operacja (p<0,001); Interakcja Lek vs. Operacja (p<0,001). Przy porównaniu stosowania leku w grupach po operacji pozorowanej nie wykryto statystycznie istotnej różnicy (p=1,000). Jednak wśród grup po owariektomii, osobniki otrzymujące placebo wykazały niższe wartości w porównaniu z tymi otrzymującymi escitalopram (p<0,001).

Przy porównaniu typów operacji w grupach placebo, nie zaobserwowano istotnej różnicy między grupami po operacji pozorowanej a grupami po owariektomii (p=1,000). Jednak wśród przyjmujących escitalopram, grupy po operacji pozorowanej wykazały niższe poziomy kolagenu typu I niż grupy po owariektomii (p<0,001).

Czy te zmiany w składzie kolagenowym mogą być kluczem do zrozumienia mechanizmu opóźnionego gojenia złamań u pacjentów przyjmujących SSRI? Badacze sugerują, że zaburzenie równowagi między kolagenem typu I i III może prowadzić do problemów w formowaniu chrząstki i funkcjonowaniu osteoklastów, co jest niezbędne dla prawidłowego tworzenia kości.

Jak serotonina wpływa na odbudowę kości?

Mechanizm działania serotoniny na kość

Aby zrozumieć, dlaczego SSRI mogą wpływać na metabolizm kostny, warto przyjrzeć się roli serotoniny w tym procesie. Jak wyjaśniają autorzy, serotonina jest syntetyzowana zarówno w jelitach (przez enzym TPH1), jak i w mózgu (przez TPH2). Interesujące jest to, że serotonina jelitowa i mózgowa mają prawdopodobnie odmienne działania na metabolizm kostny.

“Zgodnie z przeglądem przeprowadzonym przez Ducy w 2010 roku, serotonina pochodząca z jelit krąży swobodnie i zmniejsza proliferację osteoblastów, podczas gdy serotonina mózgowa zmniejsza produkcję sympatyczną, sprzyjając tworzeniu kości” – wskazują badacze.

SSRI, blokując wychwyt zwrotny serotoniny, mogą zaburzać tę delikatną równowagę, prowadząc do zahamowania proliferacji, różnicowania kostnego i mineralizacji.

Badanie na myszach wykazało, że SSRI wpływają na przebudowę kości poprzez różne mechanizmy regulacyjne, a czas podawania jest związany z ich specyficznym sposobem działania. Według autorów, obwodowo podawana fluoksetyna zakłócała różnicowanie osteoklastów i działała poprzez niezależny od wychwytu zwrotnego serotoniny mechanizm, który opiera się na poziomach Ca2+ i czynniku Nfatc1. W mózgu serotonina, pod kontrolą współczulną, zwiększa resorpcję kości, potencjalnie szkodząc tkance kostnej.

Czy wyniki badań są jednoznaczne?

Porównanie z innymi badaniami

Interesujące jest porównanie wyników tego badania z wcześniejszymi pracami. Lam i współpracownicy (2022) badali wpływ fluoksetyny, innego leku z grupy SSRI, na zdrowe dorosłe gryzonie i doszli do wniosku, że grupa otrzymująca fluoksetynę doświadczyła znaczącego wzrostu masy kostnej. Sugerowali oni, że szkodliwe działanie na kości było głównie związane ze stresem psychologicznym. Wyniki te stoją w sprzeczności z obecnymi ustaleniami, które wykazały negatywny wpływ escitalopramu na kalus złamania.

“Jednym z możliwych wyjaśnień różniących się wyników może być różnica w czasie trwania leczenia i dawkowania leków. Tamci autorzy podawali 10 mg/kg fluoksetyny przez 16 tygodni, podczas gdy my zastosowaliśmy wyższą dawkę przez krótszy okres siedmiu tygodni” – wyjaśniają badacze.

Z kolei badanie z 2023 roku na myszach wykazało, że leczenie SSRI zaburza gojenie w obrębie twarzoczaszki. Autorzy doszli do wniosku, że lek wpływał na gojenie kości poprzez zwiększenie tworzenia kolagenu, co następnie prowadziło do problemów w formowaniu chrząstki i funkcjonowaniu osteoklastów, które są niezbędną częścią normalnego tworzenia kości. Obecne badanie potwierdza te ustalenia, gdyż zwierzęta leczone SSRI wykazywały znacząco wyższą ilość kolagenu typu I w porównaniu z grupami placebo.

Jakie konsekwencje kliniczne wiążą się z leczeniem SSRI?

Implikacje kliniczne

Wyniki tego badania mają potencjalnie istotne implikacje kliniczne. Jak zauważają autorzy, dotychczasowe badania epidemiologiczne sugerowały, że pacjenci w podeszłym wieku, którzy długotrwale stosują leki przeciwdepresyjne, mogą być narażeni na wyższe ryzyko złamań niż kobiety w okresie menopauzy nieprzyjmujące tych leków. Ten stan jest prawdopodobnie wynikiem nakładającego się efektu menopauzy i leku.

Co istotne, negatywny wpływ escitalopramu na gojenie złamań obserwowano zarówno w zdrowych kościach, jak i w modelu osteopenii, co sugeruje, że wszyscy pacjenci przyjmujący SSRI mogą być narażeni na ryzyko opóźnionego gojenia złamań, niezależnie od wyjściowego stanu kości.

Główną kliniczną implikacją stosowania SSRI jest osteoporoza i związane z nią zwiększone ryzyko złamań. Niedawne badanie kohortowe badające związek między stosowaniem SSRI a tkanką kostną doszło do wniosku, że stosowanie SSRI jest związane ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i podkreśla znaczenie uważnego monitorowania tej populacji. Inne badanie, mające na celu opisanie związku między ekspozycją na różne leki przeciwdepresyjne a złamaniami biodra w populacji osób starszych, zaobserwowało znaczny wzrost ryzyka złamań biodra związany z przewlekłym stosowaniem inhibitorów wychwytu serotoniny.

Czy w świetle tych odkryć powinniśmy zmienić podejście do leczenia złamań u pacjentów przyjmujących SSRI? Jak monitorować i potencjalnie przeciwdziałać tym negatywnym efektom?

Jakie praktyczne kroki podjąć w codziennej praktyce?

Praktyczne zalecenia dla lekarzy

W świetle tych ustaleń, jakie praktyczne zalecenia można sformułować dla lekarzy?

Po pierwsze, warto rozważyć monitorowanie gęstości mineralnej kości u pacjentów długotrwale przyjmujących SSRI, szczególnie u tych z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy, takimi jak płeć żeńska, wiek pomenopauzalny, niska masa ciała czy niedobór witaminy D.

Po drugie, w przypadku pacjentów z złamaniami, którzy przyjmują SSRI, należy być świadomym potencjalnego ryzyka opóźnionego gojenia. Może to wpłynąć na decyzje dotyczące czasu immobilizacji, rehabilitacji czy potrzeby interwencji chirurgicznej.

Po trzecie, u pacjentów z wysokim ryzykiem złamań lub już doświadczających problemów z gojeniem, warto rozważyć alternatywne opcje leczenia depresji lub dodatkowe interwencje mające na celu wzmocnienie kości, takie jak suplementacja wapnia i witaminy D, ćwiczenia oporowe czy farmakoterapia osteoporozy.

Należy jednak podkreślić, że decyzja o modyfikacji leczenia przeciwdepresyjnego powinna zawsze uwzględniać bilans korzyści i ryzyka dla danego pacjenta. Depresja sama w sobie jest czynnikiem ryzyka osteoporozy i złamań, a nieleczona może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych.

Jakie są ograniczenia dotychczasowych badań?

Ograniczenia i przyszłe kierunki badań

Autorzy przyznają, że badanie ma pewne ograniczenia. Jak w przypadku wszystkich eksperymentów na modelach zwierzęcych, należy zachować ostrożność przy ekstrapolacji wyników na ludzi. Ponadto, badanie nie analizowało długoterminowej progresji złamania, pozostawiając bez odpowiedzi pytania o czas potrzebny do pełnej konsolidacji.

Wyniki tego badania otwierają szereg nowych pytań badawczych. Czy wszystkie leki z grupy SSRI mają podobny wpływ na gojenie złamań, czy też istnieją między nimi różnice? Czy efekt ten jest zależny od dawki i czasu trwania leczenia? Czy istnieją strategie, które mogłyby przeciwdziałać negatywnemu wpływowi SSRI na kość, nie zmniejszając ich skuteczności przeciwdepresyjnej?

Badania kliniczne na ludziach są niezbędne, aby potwierdzić te ustalenia i opracować praktyczne wytyczne dla lekarzy. Szczególnie cenne byłyby badania prospektywne, które oceniałyby wpływ różnych leków przeciwdepresyjnych na gojenie złamań u pacjentów z depresją.

Niemniej jednak, wyniki te powinny zachęcić do dalszych badań, zarówno w warunkach laboratoryjnych, jak i klinicznych, oraz podkreślają potrzebę ostrożności przy stosowaniu tych leków u pacjentów z osteoporozą.

Podsumowanie

Badanie wykazało, że escitalopram negatywnie wpływa na gojenie złamań poprzez zmniejszenie liczby beleczek kostnych, zwiększenie odstępów między beleczkami oraz podwyższenie odkładania kolagenu typu I. Efekty te były spójne zarówno w warunkach zdrowych, jak i osteopenicznych.

Dla lekarzy prowadzących pacjentów przyjmujących SSRI, szczególnie tych z grupy ryzyka osteoporozy, wyniki te stanowią ważne przypomnienie o potencjalnym wpływie tych leków na metabolizm kostny i proces gojenia złamań. Monitorowanie gęstości kości i rozważenie alternatywnych opcji leczenia może być uzasadnione w przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem złamań lub już doświadczających problemów z gojeniem.

Odkrycia te podkreślają złożoność interakcji między układem nerwowym a metabolizmem kostnym i otwierają nowe perspektywy dla badań nad strategiami mającymi na celu przeciwdziałanie negatywnym skutkom SSRI na kość, przy jednoczesnym zachowaniu ich korzystnego działania na nastrój i funkcje poznawcze.

Podsumowanie

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), powszechnie stosowane w leczeniu depresji, mogą negatywnie wpływać na proces gojenia złamań kostnych. Badanie przeprowadzone na modelu zwierzęcym wykazało, że escitalopram zaburza mikrostrukturę kostną poprzez zmniejszenie objętości kości w obszarze kalusu, redukcję formowania trabekul oraz zwiększenie odstępów między nimi. Szczególnie istotne okazały się zmiany w składzie kolagenowym – grupy otrzymujące lek wykazywały znacząco niższą zawartość kolagenu typu III, kluczowego dla wczesnych etapów gojenia, oraz podwyższone poziomy kolagenu typu I. Negatywne efekty obserwowano zarówno w zdrowych kościach, jak i w modelu osteopenii przypominającej stan pomenopauzalny. Mechanizm działania prawdopodobnie wiąże się z zaburzeniem równowagi serotoniny, która odgrywa istotną rolę w metabolizmie kostnym – serotonina jelitowa zmniejsza proliferację osteoblastów, podczas gdy mózgowa sprzyja tworzeniu kości. Badania epidemiologiczne potwierdzają, że pacjenci długotrwale stosujący SSRI, szczególnie osoby starsze i kobiety po menopauzie, wykazują zwiększone ryzyko złamań oraz utraty masy kostnej. Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne, sugerując potrzebę monitorowania gęstości mineralnej kości u pacjentów przyjmujących SSRI, świadomości ryzyka opóźnionego gojenia złamań oraz rozważenia alternatywnych opcji terapeutycznych lub dodatkowych interwencji wzmacniających kości u osób z wysokim ryzykiem. Decyzje o modyfikacji leczenia powinny jednak zawsze uwzględniać bilans korzyści i ryzyka, ponieważ nieleczona depresja sama w sobie stanowi czynnik ryzyka osteoporozy.