Nitazoxanide i escitalopram w terapii RZS – nowe dane kliniczne

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) dotyka około 1% populacji światowej i stanowi jedno z najczęstszych przewlekłych schorzeń autoimmunologicznych. W Egipcie pacjenci z RZS borykają się z wyższą aktywnością choroby oraz zwiększoną liczbą powikłań – częściowo z powodu ograniczonego dostępu do nowoczesnych terapii biologicznych. Nowe badanie kliniczne sugeruje, że rozwiązaniem mogą być dobrze znane leki: nitazoxanide (lek przeciwpierwotniakowy) oraz escitalopram (SSRI stosowany w depresji), które wykazały obiecujące działanie przeciwzapalne i immunomodulujące jako terapia wspomagająca standardowe leczenie RZS.

Dlaczego te leki mogą działać w RZS?

Patogeneza RZS obejmuje złożone procesy zapalne, w których kluczową rolę odgrywają szlaki sygnałowe STAT-3/JAK-2 oraz TLR-4/IL-1β. Aktywacja tych szlaków promuje angiogenezę (tworzenie nowych naczyń krwionośnych) i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-6 i IL-1β. Dodatkowo stres oksydacyjny – mierzony poziomem malondialdehydu (MDA) – nasila stan zapalny i uszkodzenie tkanek.

Nitazoxanide, znany z działania przeciwpasożytniczego, wykazuje w badaniach przedklinicznych zdolność hamowania STAT-3, JAK-2 oraz TLR-4. Z kolei escitalopram, popularny lek przeciwdepresyjny, posiada udokumentowane właściwości przeciwzapalne i przeciwutleniające, w tym zdolność do hamowania sygnalizacji TLR-4 w tkankach stawowych. Co ważne, depresja występuje u 15-30% pacjentów z RZS i pogarsza rokowanie – co czyni escitalopram podwójnie atrakcyjnym kandydatem do terapii.

Jak przeprowadzono badanie?

Badanie randomizowane, kontrolowane, równoległe przeprowadzono w szpitalu uniwersyteckim w Mansourze (Egipt) między sierpniem 2022 a lipcem 2024 roku. Do udziału zakwalifikowano 90 pacjentów z aktywnym RZS (DAS28-CRP >3,2), którzy spełniali kryteria ACR/EULAR 2010. Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech grup (n=30 każda):

• Grupa kontrolna – standardowa terapia (glikokortykosteroidy, NLPZ, konwencjonalne leki modyfikujące przebieg choroby: metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna)
• Grupa nitazoxanide – standardowa terapia + nitazoxanide 1 g/dobę przez 3 miesiące
• Grupa escitalopram – standardowa terapia + escitalopram 10 mg/dobę przez 3 miesiące

Oceniano parametry kliniczne (DAS28-CRP, HAQ-DI, czas trwania sztywności porannej, natężenie bólu i zmęczenia w skali VAS, ogólną ocenę pacjenta – PGA) oraz biomarkery zapalne i angiogenne w surowicy: hs-CRP, STAT-3, JAK-2, TLR-4, IL-1β i MDA. Pomiary wykonywano przed rozpoczęciem interwencji i po 3 miesiącach terapii.

Jakie korzyści kliniczne zaobserwowano?

Po 3 miesiącach terapii oba leki przyniosły znaczącą poprawę kliniczną w porównaniu z grupą kontrolną. Nitazoxanide istotnie obniżył wynik w skali DAS28-CRP (z 5,39 do 4,44; p<0,001), poprawił funkcję fizyczną mierzoną HAQ-DI (z 1,51 do 1,25; p<0,001), skrócił czas sztywności porannej (z 40,67 do 20,83 min; p<0,001) oraz zmniejszył natężenie bólu i PGA.

Escitalopram przyniósł podobne lub większe korzyści: obniżył DAS28-CRP z 5,32 do 4,38 (p<0,001), poprawił HAQ-DI z 1,37 do 1,07 (p<0,001), zredukował ból z 7,97 do 5,93 w skali VAS (p<0,001) oraz – co istotne – znacząco zmniejszył uczucie zmęczenia (z 8,03 do 6,10; p<0,001), czego nie osiągnięto w grupie nitazoxanide. W grupie kontrolnej nie zaobserwowano istotnych zmian żadnego z parametrów klinicznych.

Autorzy zaobserwowali pozytywne korelacje między HAQ-DI a DAS28-CRP w grupie nitazoxanide (r=0,479, p=0,007) oraz między PGA a hs-CRP i STAT-3 w grupie escitalopram, co potwierdza związek między stanem zapalnym a jakością życia pacjentów.

Jak leki wpłynęły na biomarkery zapalne?

Nitazoxanide wykazał silne działanie na szlaki angiogenne i zapalne: obniżył poziom STAT-3 z 23,50 do 12,49 pg/ml (redukcja o ~47%, p<0,001), JAK-2 z 0,51 do 0,28 ng/ml (~45%, p<0,001), TLR-4 z 0,41 do 0,29 ng/ml (~29%, p<0,001) oraz IL-1β z 5,58 do 3,81 pg/ml (~32%, p<0,001). Nie zaobserwowano natomiast istotnego wpływu na poziom MDA (p=0,197).

Escitalopram nie wpłynął na STAT-3 (p=0,307), ale znacząco obniżył poziomy TLR-4 z 0,49 do 0,25 ng/ml (~49%, p<0,001), IL-1β z 6,25 do 2,98 pg/ml (~52%, p<0,001) oraz MDA z 10,25 do 4,83 nmol/ml (~53%, p<0,001). W bezpośrednim porównaniu obu leków escitalopram okazał się skuteczniejszy w redukcji IL-1β (p=0,023) i MDA (p<0,001).

Oba leki istotnie obniżyły poziom hs-CRP w porównaniu z grupą kontrolną (nitazoxanide: z 56,22 do 37,81 mg/l, p<0,001; escitalopram: z 58,71 do 39,27 mg/l, p<0,001), co potwierdza ich działanie przeciwzapalne.

Czy leki były bezpieczne?

Oba leki wykazały dobry profil bezpieczeństwa. Nie odnotowano poważnych działań niepożądanych. Nitazoxanide wiązał się z chromatourią (przebarwienie moczu) u 30% pacjentów (p<0,001) – efekt przejściowy i nieszkodliwy. Inne działania niepożądane (bóle głowy, zwiększony apetyt) nie różniły się istotnie między grupami.

Escitalopram znacząco zmniejszył nasilenie depresji ocenianej skalą Becka (p=0,021), co jest istotne, gdyż depresja występuje u znacznej części pacjentów z RZS i pogarsza przebieg choroby. Bóle głowy i anoreksja w tej grupie nie różniły się istotnie od grupy kontrolnej.

Autorzy podkreślają, że zgodnie z British National Formulary, badane leki nie wykazują interakcji z konwencjonalnymi lekami stosowanymi w RZS (metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, NLPZ, glikokortykosteroidy).

Jakie mechanizmy działania mogą tłumaczyć skuteczność?

Nitazoxanide – lek przeciwpasożytniczy o szerokim spektrum – działa jako inhibitor czynnika transkrypcyjnego STAT-3, blokując fosforylację JAK-2. W badaniach przedklinicznych wykazano, że hamowanie STAT-3 zmniejsza angiogenezę i ekspresję VEGF, kluczowego czynnika wzrostu naczyń. Dodatkowo nitazoxanide hamuje szlak TLR-4/IL-1β, co prowadzi do redukcji produkcji cytokin prozapalnych (IL-1β, IL-6, TNF-α). Mechanizm ten potwierdzono w modelach zapalenia okrężnicy, sepsy i nowotworów.

Escitalopram – selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – wykazuje działanie immunomodulujące poprzez hamowanie endosomalnej sygnalizacji TLR-4 w tkankach stawowych. Wcześniejsze badania sugerują, że SSRI zmniejszają produkcję cytokin prozapalnych i hamują aktywację inflammasomu NLRP-3. Dodatkowo escitalopram poprawia funkcję śródbłonka poprzez redukcję stresu oksydacyjnego (obniżenie MDA), co może łagodzić uszkodzenie naczyń związane z przewlekłym stanem zapalnym.

“Nasze wyniki sugerują, że nitazoxanide i escitalopram mogą być stosowane jako terapie uzupełniające w leczeniu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów” – piszą autorzy badania.

Jakie są ograniczenia badania?

Autorzy wskazują kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, badanie objęło stosunkowo niewielką grupę – 30 pacjentów w każdym ramieniu. Po drugie, okres obserwacji wynosił tylko 3 miesiące, co może być niewystarczające do oceny długoterminowych korzyści i bezpieczeństwa. Po trzecie, było to badanie jednoośrodkowe, otwarte (open-label), co zwiększa ryzyko błędu systematycznego.

Dodatkowo badanie przeprowadzono w Egipcie, gdzie pacjenci często mają ograniczony dostęp do biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby (bDMARD), co mogło wpłynąć na wyjściową aktywność choroby i odpowiedź na leczenie. Autorzy podkreślają potrzebę dalszych, wieloośrodkowych badań z dłuższym okresem obserwacji, aby potwierdzić te obiecujące wyniki.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej?

Badanie otwiera nową perspektywę w strategii drug repurposing – ponownego wykorzystania znanych leków w nowych wskazaniach. Nitazoxanide i escitalopram mają ugruntowany profil bezpieczeństwa, są szeroko dostępne i relatywnie tanie, co czyni je atrakcyjnymi kandydatami do terapii wspomagającej w RZS, szczególnie w krajach o ograniczonych zasobach.

Nitazoxanide może być szczególnie przydatny u pacjentów z wysoką aktywnością angiogenezy i nasiloną ekspresją STAT-3/JAK-2, podczas gdy escitalopram oferuje dodatkową korzyść u pacjentów z towarzyszącą depresją i podwyższonym stresem oksydacyjnym. Oba leki mogą uzupełniać działanie konwencjonalnych DMARD, potencjalnie zmniejszając potrzebę stosowania biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby.

Kluczowe jest jednak podkreślenie, że oba leki były testowane jako terapia uzupełniająca – wspomagająca standardowe leczenie, a nie jako monoterapia. Lekarze rozważający ich zastosowanie powinni kontynuować podstawowe leczenie RZS zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

Przyszłe badania powinny odpowiedzieć na pytania o optymalną dawkę, czas trwania terapii, identyfikację podgrup pacjentów odnoszących największą korzyść oraz długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność tych interwencji.

Czy warto rozważyć te leki u pacjentów z RZS?

Nitazoxanide i escitalopram jako terapie wspomagające wykazały istotne korzyści kliniczne i laboratoryjne u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. Nitazoxanide skutecznie hamuje szlaki STAT-3/JAK-2 i TLR-4/IL-1β, zmniejszając angiogenezę i stan zapalny, podczas gdy escitalopram przewyższa go w redukcji stresu oksydacyjnego i poprawie objawów depresji. Oba leki były bezpieczne i dobrze tolerowane przez 3 miesiące terapii. To pierwsze kliniczne doniesienie o ich skuteczności w RZS, oferujące nową, opłacalną strategię leczenia – szczególnie w populacjach o ograniczonym dostępie do terapii biologicznych. Potrzebne są jednak dalsze, wieloośrodkowe badania z dłuższym okresem obserwacji, aby potwierdzić te obiecujące wyniki i określić optymalne schematy terapeutyczne.