Escitalopram u pacjentów z HIV: poprawa nastroju bez korzyści immunologicznych

Czy leczenie depresji u osób z HIV poprawia funkcję immunologiczną?

Depresja występuje u nawet 45% osób żyjących z HIV, istotnie zwiększając zachorowalność i śmiertelność w tej grupie. Jedną z hipotez tłumaczących współwystępowanie obu schorzeń są wspólne zaburzenia immunologiczne – osłabienie odporności wrodzonej i przewlekła aktywacja komórkowa prowadząca do stanu zapalnego. Randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą przeprowadzone na Uniwersytecie Pensylwanii miało odpowiedzieć na pytanie, czy leczenie inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – escitalopramem – poprawia funkcję immunologiczną u pacjentów z HIV i depresją. Wyniki opublikowane w Biological Psychiatry mogą zaskakiwać: mimo wyraźnej poprawy objawów depresyjnych, nie zaobserwowano korzystnych zmian w parametrach odporności.

Dlaczego depresja i HIV wymagają szczególnej uwagi immunologicznej?

Współwystępowanie depresji i zakażenia HIV wiąże się z gorszym rokowaniem klinicznym. Oba schorzenia charakteryzują się podobnymi zaburzeniami immunologicznymi: osłabieniem odporności wrodzonej (szczególnie aktywności cytolitycznej komórek NK – natural killer) oraz przewlekłą aktywacją układu odpornościowego manifestującą się podwyższonymi poziomami cytokin prozapalnych, takich jak interleukina 6 (IL-6) czy białko C-reaktywne (CRP).

Wcześniejsze badania tej samej grupy naukowców wykazały, że depresja wiąże się ze zmniejszoną aktywnością NK zarówno u osób zdrowych, jak i u osób żyjących z HIV, a jej nasilenie koreluje z przyspieszonym postępem choroby. Co więcej, w badaniach ex vivo wykazano, że SSRI mogą hamować infekcyjność HIV oraz zmniejszać ekspresję receptorów wirusa (CD4, CXCR4, CXCR5) na makrofagach i limfocytach T. Te obserwacje sugerowały potencjalne podwójne działanie SSRI – bezpośrednie (na komórki odpornościowe) i pośrednie (poprzez poprawę nastroju).

Jak zaprojektowano badanie z escitalopramem?

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym wzięło udział 108 pacjentów z HIV i depresją (średni wiek 49,9 lat, 61% mężczyzn, 88% osób czarnoskórych) rekrutowanych w Filadelfii w latach 2017–2022. Wszyscy uczestnicy musieli spełniać rygorystyczne kryteria: stosowanie terapii antyretrowirusowej (ART) przez co najmniej 3 miesiące, wiremię HIV <200 kopii/ml, wynik w 17-punktowej skali depresji Hamiltona (HAMD-17) ≥13 oraz diagnozę zaburzenia depresyjnego według DSM-5.

Pacjenci zostali randomizowani do 10-tygodniowej terapii escitalopramem (10–20 mg/dobę) lub placebo, z uwzględnieniem stratyfikacji według płci i nasilenia depresji. Co istotne, wszyscy uczestnicy – niezależnie od grupy – otrzymywali jednocześnie komputerowo wspomaganą terapię poznawczo-behawioralną (CCBT), co miało uzasadnienie etyczne (unikanie podawania wyłącznie placebo w potencjalnie narażonej grupie).

Próbki krwi pobierano rano, po 12-godzinnym poście i co najmniej 30 minutach odpoczynku, aby zminimalizować wpływ rytmu dobowego i wysiłku fizycznego na wyniki immunologiczne.

Czy escitalopram wpłynął na parametry immunologiczne?

Główne hipotezy badania nie zostały potwierdzone. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic między grupą escitalopramu a placebo w żadnym z czterech kluczowych parametrów immunologicznych. Jedynie w przypadku CRP obserwowano trend w kierunku redukcji (F₁,₁₇₂ = 3,41; p = 0,067), który jednak nie osiągnął przyjętego progu istotności statystycznej (α = 0,025 po korekcie na wielokrotne porównania).

Co więcej, nie zaobserwowano zmian parametrów immunologicznych w czasie – niezależnie od grupy terapeutycznej. Oznacza to, że mimo znaczącej redukcji objawów depresyjnych (patrz niżej), nie doszło do poprawy wskaźników odporności wrodzonej ani zmniejszenia markerów stanu zapalnego. Wartości log₁₀(LUNK) pozostały stabilne w obu grupach (około 2,31–2,38), podobnie jak log₁₀(icIFN-γ) w komórkach NK (0,72–0,88) i log₁₀(IL-6) (0,41–0,53).

„Pomimo znacznej redukcji nasilenia depresji, nie znaleźliśmy dowodów na poprawę stanu immunologicznego” – podkreślają autorzy badania.

Jak zmieniły się objawy depresyjne podczas leczenia?

Uczestnicy doświadczyli istotnej klinicznie redukcji objawów depresyjnych – średni wynik HAMD-17 spadł z 19,1 punktu na początku badania do 8,0 punktów w tygodniu 10 (F₁,₆₆₇ = 220,70; p < 0,001). W grupie escitalopramu średni spadek wynosił 12,1 punktu (z 19,2 do 7,1), a w grupie placebo 10,1 punktu (z 18,9 do 8,8). Różnica między grupami nie była statystycznie istotna (F₁,₁₆₆ = 0,00; p = 0,976).

Odpowiedź terapeutyczną – definiowaną jako ≥50% redukcję wyniku HAMD-17 – osiągnęło 67,3% wszystkich uczestników, przy czym odsetek ten był porównywalny w obu grupach: 70,8% w grupie escitalopramu vs 64,7% w grupie placebo (RR = 1,1; 95% CI 0,8–1,4; p = 0,51).

Kluczowym odkryciem było to, że poprawa objawów depresyjnych nie korelowała ze zmianami parametrów immunologicznych. Współczynniki korelacji Spearmana między redukcją HAMD-17 a zmianami w poszczególnych wskaźnikach były bliskie zeru i nieistotne statystycznie: LUNKs (r = –0,07; p = 0,533), IFN-γ (r = 0,06; p = 0,590), IL-6 (r = –0,00; p = 0,974), CRP (r = –0,18; p = 0,090).

Dlaczego escitalopram nie wykazał przewagi nad placebo?

Autorzy wskazują kilka potencjalnych wyjaśnień nieoczekiwanych wyników. Po pierwsze, nasilenie depresji w badanej grupie było stosunkowo łagodne (średni HAMD-17 = 19,1), co mogło ograniczyć możliwość wykrycia różnic między lekiem a placebo. Metaanalizy badań rejestracyjnych konsekwentnie pokazują, że skuteczność leków przeciwdepresyjnych jest najwyraźniejsza u pacjentów z cięższą depresją (HAMD-17 ≥25). W badaniu Kirscha i wsp. wykazano, że przy średnim HAMD-17 <25 wiele badań nie wykrywa istotnych różnic na korzyść leku aktywnego.

Po drugie, wszyscy uczestnicy otrzymywali jednocześnie terapię poznawczo-behawioralną, co mogło maskować specyficzne działanie escitalopramu. Metaanaliza z wykorzystaniem danych indywidualnych pacjentów pokazała, że dodanie farmakoterapii do psychoterapii przynosi największe korzyści u osób z cięższymi epizodami depresyjnymi. W badanej grupie efekt dodatkowy escitalopramu mógł być trudny do wykrycia.

Po trzecie, dawkowanie escitalopramu mogło być nieoptymalne – jedynie 34,5% uczestników otrzymywało 20 mg/dobę (dawkę uznawaną za bardziej skuteczną w dużej depresji), podczas gdy 65,4% pozostało na dawce 10 mg/dobę. Dodatkowo, większość pacjentów nie otrzymała zwiększenia dawki przed tygodniem 4, co mogło ograniczyć potencjał terapeutyczny leku.

Czy pełna supresja wirusa HIV wpłynęła na wyniki immunologiczne?

Istotnym aspektem projektu badania było włączenie wyłącznie pacjentów z pełną supresją wiremii HIV (<200 kopii/ml) na skutecznej terapii ART. Choć decyzja ta była uzasadniona etycznie i zwiększała jednorodność grupy, mogła paradoksalnie ograniczyć możliwość zaobserwowania zmian immunologicznych. Jak spekulują autorzy, pacjenci z wyższym obciążeniem wirusowym i bardziej nasiloną depresją mogliby wykazać bardziej wyraźne zmiany parametrów odporności po leczeniu przeciwdepresyjnym.

Warto zauważyć, że poziomy CRP w badanej grupie były wyraźnie podwyższone w porównaniu ze zdrowymi dawcami krwi. W badanej grupie mediana CRP wynosiła 2,67 mg/l (90. percentyl: 11,52 mg/l), podczas gdy u zdrowych młodych dorosłych mediana wynosi 0,8 mg/l (90. percentyl: 3,0 mg/l). To sugeruje obecność przewlekłego stanu zapalnego, jednak jego poziom może być stosunkowo stabilny i oporny na interwencje terapeutyczne u pacjentów z dobrze kontrolowaną infekcją HIV i łagodną depresją.

„Poziom utrzymującego się zapalenia u pacjentów z relatywnie łagodną depresją i pełną supresją aktywności wirusowej może być stosunkowo oporny na 10-tygodniowy kurs leków przeciwdepresyjnych i CBT” – piszą autorzy.

Jakie ograniczenia miało badanie?

Kluczowym ograniczeniem była mniejsza niż planowana próba – ze względu na pandemię COVID-19 udało się zrekrutować 108 zamiast planowanych 180 uczestników, co zmniejszyło moc statystyczną badania i zwiększyło ryzyko błędu typu II (fałszywie negatywnego wyniku). Przy pełnej próbie tylko jeden z parametrów – CRP – osiągnąłby konwencjonalny poziom istotności statystycznej.

Autorzy wskazują również na brak grup kontrolnych (zdrowych osób lub osób żyjących z HIV bez depresji), co utrudnia interpretację wyników w szerszym kontekście. Dodatkowo, kryteria włączenia mogły być zbyt restrykcyjne – wykluczono osoby poniżej 18. i powyżej 70. roku życia, osoby z zakażeniem okołoporodowym oraz pacjentów z historią oporności na leczenie przeciwdepresyjne, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników.

Wreszcie, możliwa była nieadherencja do farmakoterapii, choć znacząca poprawa objawów depresyjnych w obu grupach sugeruje, że uczestnictwo w badaniu i regularne wizyty mogły zwiększać przestrzeganie zaleceń.

Co oznaczają te wyniki dla praktyki klinicznej w leczeniu depresji u osób z HIV?

Badanie dostarcza ważnych, choć nieoczekiwanych wniosków dotyczących leczenia depresji u osób żyjących z HIV. Wykazano, że terapia escitalopramem w połączeniu z CBT skutecznie redukuje objawy depresyjne u pacjentów z dobrze kontrolowaną infekcją HIV, jednak nie przynosi dodatkowych korzyści immunologicznych w postaci poprawy odporności wrodzonej czy redukcji stanu zapalnego. Szczególnie istotne jest to, że poprawa nastroju nie korelowała ze zmianami parametrów immunologicznych, co podważa wcześniejsze hipotezy o podwójnym – przeciwdepresyjnym i immunomodulującym – działaniu SSRI w tej populacji. Wyniki sugerują, że u pacjentów z łagodną do umiarkowanej depresją i pełną supresją wiremii na ART przewlekły stan zapalny może być stosunkowo oporny na krótkoterminowe interwencje farmakologiczne i psychoterapeutyczne. Przyszłe badania powinny skupić się na pacjentach z cięższą depresją i/lub mniej skuteczną kontrolą wiremii HIV, aby lepiej zrozumieć potencjalne korzyści immunologiczne leczenia przeciwdepresyjnego w tej grupie.