Escitalopram zwiększa skuteczność etopozydu w terapii raka płuca

Czy połączenie onkologii z psychiatrią otwiera nowe perspektywy?

Nowe badania wskazują, że escitalopram może zwiększać skuteczność etopozydu w terapii raka płuca, w tym w przypadkach oporności na leczenie. Naukowcy odkryli, że połączenie tych dwóch leków działa synergistycznie na komórki nowotworowe, jednocześnie oszczędzając zdrowe komórki płuc. To odkrycie może mieć istotne znaczenie dla pacjentów onkologicznych, u których często współwystępuje depresja.

Depresja stanowi poważne zaburzenie nastroju, które głęboko wpływa na funkcjonowanie emocjonalne, poznawcze i społeczne pacjenta. Charakteryzuje się uporczywym poczuciem smutku, głęboką beznadziejnością, niezdolnością do czerpania przyjemności z życia oraz uczuciem pustki. U pacjentów onkologicznych depresja występuje częściej niż w innych grupach chorych, co komplikuje leczenie podstawowej choroby. W farmakoterapii depresji stosuje się różne grupy leków, w tym selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TCA) oraz inne klasy leków. Escitalopram oksalat (ES), znany pod nazwami handlowymi Cipralex i Lexapro, jest antydepresantem z grupy SSRI i stanowi aktywny enancjomer citalopramu.

Czy oporność na leki i apoptoza kształtują skuteczność leczenia raka?

Tymczasem rak pozostaje drugą najczęstszą przyczyną zgonów na świecie po chorobach sercowo-naczyniowych. Rak płuca wciąż prowadzi jako najczęstsza przyczyna zgonów związanych z nowotworami, odpowiadając za ponad milion śmierci wśród mężczyzn i kobiet. W leczeniu nowotworów stosuje się różne podejścia, w tym chirurgię, chemioterapię i radioterapię. Etopozyd (ET) jest inhibitorem topoizomerazy II należącym do klasy pochodnych podofilotoksyny i stanowi skuteczny lek przeciwnowotworowy stosowany w leczeniu różnych nowotworów złośliwych, w tym raka płuca, chłoniaków, białaczek, raka jądra, raka jajnika i mięsaków. Działa poprzez blokowanie replikacji i transkrypcji DNA, co prowadzi do uruchomienia procesu zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy).

Pomimo tego, że chemioterapia jest obecnie uważana za istotną opcję w leczeniu raka, oporność na leki stanowi znaczące wyzwanie, które poważnie ogranicza sukces terapeutyczny. Około 90% niepowodzeń chemioterapii występuje w procesach inwazji i przerzutów z powodu oporności komórek nowotworowych na leki. Wiele typów nowotworów, które początkowo są wrażliwe na chemioterapię, może z czasem rozwinąć oporność z powodu takich czynników jak mutacje DNA, zmiany metaboliczne i mechanizmy hamowania leków. Oporność wielolekowa (MDR) jest definiowana jako rozwój oporności komórek nowotworowych na różne środki chemioterapeutyczne, a rodzina transporterów ATP-binding cassette (ABC), takich jak P-glikoproteina (P-gP), ABCG2 (białko oporności raka piersi) i białko związane z opornością wielolekową 1 (MRP1), jest zaangażowana w ten mechanizm. P-gP aktywnie transportuje leki przeciwnowotworowe z komórki przeciwko gradientowi stężenia, zmniejszając wewnątrzkomórkową akumulację środków chemioterapeutycznych.

Apoptoza jest ewolucyjnie zachowanym i ściśle regulowanym programem śmierci komórkowej, który odgrywa kluczową rolę w różnych normalnych procesach fizjologicznych, od embriogenezy po homeostazę tkanek dorosłych. Apoptoza może być indukowana przez różne bodźce, w tym promieniowanie o niskiej dawce, hipoksję, ciepło i leki cytotoksyczne. Leczenie, takie jak radioterapia i chemioterapia, może indukować apoptozę poprzez powodowanie nieodwracalnych uszkodzeń DNA w komórkach, co jest uznawane za ważny mechanizm w skuteczności leczenia. Apoptoza zachodzi za pośrednictwem dwóch podstawowych regulowanych szlaków w odpowiedzi na wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe sygnały: szlaku wewnętrznego (mitochondrialnego) i szlaku zewnętrznego (receptora śmierci).

Czy escitalopram może zwiększyć skuteczność etopozydu?

Badacze postanowili zbadać, czy escitalopram oksalat (ES), lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI, może wpływać na skuteczność etopozydu w komórkach raka płuca. ES jest lepiej tolerowany i mniej toksyczny niż inne leki z grupy SSRI, w tym citalopram, paroksetyna, fluoksetyna i sertralina. Ponadto niewiele wiadomo o wpływie escitalopramu na oporność na leki. W porównaniu z lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI, escitalopram i jego metabolity są słabymi inhibitorami CYP2D6 i nie powodują znaczącej inhibicji innych izoform CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Biorąc pod uwagę interakcje lekowe, escitalopram jest bardziej tolerowany niż inne leki z grupy SSRI i wykazuje słabsze/nieistotne działania niepożądane.

W badaniu naukowcy ocenili cytotoksyczne efekty ES i ET oraz ich kombinacji na komórkach ludzkiego raka płuca (A549), wariantach opornych na etopozyd (A549/90E) oraz normalnych komórkach nabłonka oskrzeli (BEAS-2B). Zastosowali testy żywotności komórek (CCK-8, trypan blue, neutral red), analizę apoptozy (Annexin V/PI, potencjał błony mitochondrialnej) i podejście z zakresu farmakologii sieciowej do przewidywania genów docelowych.

Wyniki badań wykazały, że zarówno ES, jak i ET wykazują różne efekty cytotoksyczne w każdej linii komórkowej w testowanych dawkach i czasach inkubacji. Dane cytotoksyczności wykazały, że wyższe stężenia ES (od 100 do 500 μg/mL) wydają się prowadzić do zwiększonego przeżycia komórek. Wydaje się, że istnieje niespójność między wynikami in vitro i in vivo w literaturze dotyczącej wpływu leków przeciwdepresyjnych na wzrost guza. Wpływ leku przeciwdepresyjnego na parametry prognostyczne raka wydaje się zależeć od kilku czynników: (1) interakcji konkretnego SSRI z komórkami nowotworowymi, (2) zastosowanej dawki i jej potencjalnej cytotoksyczności oraz (3) konkretnego typu komórek nowotworowych.

Czy wyniki badań potwierdzają synergizm leków?

Po 24 godzinach inkubacji wartości IC₅₀ uzyskane dla ET w komórkach A549 i BEAS-2B wynosiły odpowiednio 48,67 i 79,38 μg/mL. Dawka 48,67 μg/mL znaleziona dla aktywności cytotoksycznej ET na komórkach A549 była niższa niż ta znaleziona w komórkach BEAS-2B, co oznaczało, że dawka ta musiała zostać wybrana jako selektywna. ES wykazywał efekty cytotoksyczne na komórkach A549 przez wszystkie trzy okresy inkubacji, jednak wartość IC₅₀ została określona na 51,6 μg/mL w A549 i 99,71 μg/mL w komórkach A549/90E tylko po 24 godzinach inkubacji.

“Efekt cytotoksyczny wykazywany przez ES w komórkach A549/90E sugeruje, że ES mógł zmodyfikować ekspresję i/lub funkcję niektórych białek związanych z mechanizmami oporności w tych komórkach” – piszą autorzy badania.

Wartości IC₅₀ wynoszące 48,67 i 51,6 μg/mL uzyskane dla ET i ES odpowiednio po 24 godzinach dla komórek A549 zostały zastosowane wzajemnie dla każdej komórki, włączając BEAS-2B wraz z 2xIC₅₀ i ½ IC₅₀. Wyniki każdej kombinacji zostały statystycznie ocenione za pomocą indeksów kombinacji (CI) uzyskanych przy użyciu programu analizy efektu synergistycznego Compusyn. Określono dawki kombinacji o efekcie synergistycznym w komórkach A549 i A549/90E oraz o efekcie antagonistycznym w komórkach BEAS-2B.

Czy ta kombinacja leków mogłaby stanowić przełom w leczeniu opornego na chemioterapię raka płuca? Jakie praktyczne implikacje niesie dla lekarzy prowadzących terapię pacjentów z podwójnym obciążeniem – rakiem i depresją?

Czy analiza genetyczna otwiera nowe strategie leczenia raka?

Analiza bioinformatyczna wykazała, że TP53, SERPINE1, PTEN, CASP3, CREB1, CD9 i ABCC1 mogą służyć jako kluczowe cele dla przeciwnowotworowej aktywności kombinacji ES i ET, które mogą mieć znaczące znaczenie biologiczne w leczeniu raka płuca. Zmutowany TP53 ułatwia kancerogenezę komórek nabłonka płuc, znacząco wpływając na progresję raka płuca. Przyczynia się do odległych przerzutów, wpływając na rokowanie raka płuca. Mutant TP53 jest znany z wykazywania oporności na konwencjonalne środki chemioterapeutyczne, często czyniąc chorobę nieuleczalną.

SERPINE1 został zidentyfikowany jako wysoce nadekspresjonowany w różnych tkankach nowotworowych. Podwyższona ekspresja SERPINE1 służy jako biomarker w różnych guzach litych, w tym w raku piersi, raku jajnika, raku okrężnicy i niedrobnokomórkowym raku płuca, i jest uważana za możliwy cel terapeutyczny. Wykazano, że SERPINE1 ma działanie proangiogenne, stymulujące wzrost i migrację oraz antyapoptotyczne, które mają na celu promowanie wzrostu guza, przeżycia komórek nowotworowych i przerzutów. Podobnie, zwiększona ekspresja CREB1 została powiązana ze złym rokowaniem w raku płuca, a jej hamowanie według doniesień jest obiecujące w leczeniu.

Dane kolorymetryczne dotyczące PTEN, CASP3 i P-gP potwierdzają znaczenie tych genów zidentyfikowanych poprzez analizę sieci PPI. W związku z tym geny te mogą służyć jako optymalne cele dla kombinacji ES i ET w regulacji proliferacji raka płuca. Analiza wzbogacenia GO wykazała, że najbardziej wzbogacony proces biologiczny wśród genów docelowych kombinacji ES i ET dotyczył regulacji biosyntezy komórkowej i apoptozy.

“Dlatego ważne jest delikatne zrównoważenie regulacji dwóch sygnałów, aby poprawić skuteczność terapii kombinowanej między ES i ET” – konkludują badacze.

Jakie mechanizmy odpowiadają za efekt cytotoksyczny leków?

Etopozyd wykazywał efekty cytotoksyczne zarówno na komórkach nowotworowych, jak i nabłonkowych we wszystkich czasach inkubacji w testowanym zakresie dawek. Biorąc pod uwagę wyniki cytotoksyczności, szkody wyrządzone przez ET w normalnym nabłonku są dość wyraźne. Chociaż ET wykazywał efekty cytotoksyczne na komórkach we wszystkich trzech czasach inkubacji, wartość IC₅₀ została wykryta tylko w komórkach A549 po 24 godzinach inkubacji; nie wykryto wartości IC₅₀ w testowanym zakresie dawek w komórkach po 48 i 72 godzinach inkubacji. Z drugiej strony, w komórkach A549/90E, które uczyniono opornymi, wartość IC₅₀ nie została określona po 24 i 48 godzinach inkubacji; wartość ta była możliwa do określenia dopiero po 72 godzinach inkubacji. Wynik ten dowodzi, że komórki A549 stają się oporne na leczenie ET.

Wykazano, że ES wywołuje apoptozę poprzez zwiększenie ekspresji białek apoptotycznych Bax, cytochromu c, apaf-1, kaspazy-3, kaspazy-9 i PARP w komórkach U-87MG in vitro i in vivo. Ponadto wykazano, że ES indukuje apoptozę w niedrobnokomórkowych komórkach raka płuca A549 i H460 poprzez aktywację szlaków sygnałowych apoptozy zależnych od mitochondriów. ES podwyższał poziomy ekspresji białka regulatora apoptozy Bax, tBid, cytochromu c, Apaf1, rozciętej kaspazy-3 i kaspazy-9.

Czy kombinacja ES i ET to przełom w terapii raka płuca?

Kombinacje ES i środków chemioterapeutycznych były badane w różnych liniach komórek nowotworowych. Jednak istnieje ograniczona liczba badań oceniających cytotoksyczne efekty kombinacji ES na komórki raka płuca. Cytotoksyczne efekty kombinacji ES i ET w tym badaniu wyraźnie pokazują, że dawki stosowane w kombinacji są kluczowe, gdy celem jest selektywny efekt cytotoksyczny na komórki nowotworowe. Kombinacje nie wywołują efektów cytotoksycznych na komórkach BEAS-2B, gdy są dostarczane w odpowiednich dawkach.

Wyniki badania sugerują, że kombinacja ES i ET stanowi obiecującą strategię wspomagającą leczenie raka płuca, szczególnie w przypadkach rozwiniętej oporności na chemioterapię. Co więcej, podejście to może przynieść podwójną korzyść pacjentom onkologicznym cierpiącym na depresję, którzy stanowią znaczącą grupę. Dalsze badania, w tym badania in vivo oraz kliniczne, są potrzebne, aby potwierdzić bezpieczeństwo i skuteczność tej kombinacji oraz zoptymalizować dawkowanie.

Lekarze prowadzący terapię pacjentów z rakiem płuca, szczególnie tych z objawami depresji, powinni być świadomi potencjalnych interakcji między lekami przeciwnowotworowymi a lekami psychotropowymi. Chociaż wyniki są obiecujące, należy zachować ostrożność przy wdrażaniu takich kombinacji w praktyce klinicznej do czasu pojawienia się dalszych dowodów z badań klinicznych.

Podsumowanie

Najnowsze badania naukowe ujawniły, że escitalopram (ES), lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI, w połączeniu z etopozydem (ET) wykazuje synergistyczne działanie w terapii raka płuca. Kombinacja tych leków jest szczególnie skuteczna w przypadkach oporności na standardowe leczenie, jednocześnie nie wywierając szkodliwego wpływu na zdrowe komórki płuc. Badania laboratoryjne na liniach komórkowych A549 i A549/90E potwierdziły, że odpowiednio dobrane dawki ES i ET prowadzą do zwiększonej skuteczności terapeutycznej. Analiza bioinformatyczna wskazała na kluczowe geny docelowe, w tym TP53, SERPINE1, PTEN i CASP3, które mogą być istotne w mechanizmie działania tej kombinacji leków. Odkrycie to może mieć szczególne znaczenie dla pacjentów onkologicznych cierpiących jednocześnie na depresję, choć konieczne są dalsze badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo i skuteczność tej terapii.