Monitorowanie stężenia escitalopramu – nowy standard w leczeniu depresji?

Czy kontrolowane monitorowanie terapii zmienia standard leczenia?

Prospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Instytucie Zdrowia Psychicznego w Belgradzie oceniło skuteczność i bezpieczeństwo leczenia escitalopramem z zastosowaniem terapeutycznego monitorowania stężenia leku (TDM). Badanie, realizowane między sierpniem 2020 a wrześniem 2023 roku, obejmowało pacjentów ambulatoryjnych rozpoczynających terapię escitalopramem.

Escitalopram jest jednym z najczęściej przepisywanych leków przeciwdepresyjnych o jednym z najbardziej korzystnych profili skuteczności i bezpieczeństwa wśród 21 najczęściej stosowanych antydepresantów. W leczeniu pacjentów z depresją, terapia escitalopramem w stałej dawce 10 mg/dobę, 20 mg/dobę lub elastycznej dawce 10-20 mg/dobę konsekwentnie wykazywała przewagę nad placebo po ośmiu tygodniach w trzech randomizowanych badaniach kontrolowanych. Częste działania niepożądane, które są silnie zależne od dawki, obejmują bezsenność, zaburzenia ejakulacji, nudności, wzmożoną potliwość, zmęczenie, senność, zmniejszone libido i anorgazmię.

Terapeutyczne monitorowanie leku (TDM) odnosi się do ilościowego oznaczania i interpretacji stężenia leku we krwi w celu personalizacji dawkowania i optymalizacji farmakoterapii. Wytyczne konsensusowe definiują zalecany zakres referencyjny stężenia terapeutycznego (TRR) dla escitalopramu między 15 a 80 ng/ml. Jednakże związek między stężeniem escitalopramu we krwi, skutecznością leczenia i tolerancją pozostaje niejasny.

Jakie wyzwania stawia personalizacja dawkowania?

W badaniu uczestniczyło 92 pacjentów (średni wiek 33 lata, 61 kobiet), którzy ukończyli 8-tygodniowy protokół. Kryteria włączenia obejmowały wiek 15-65 lat, wynik ≥14 w skali depresji Hamiltona (HAM-D) oraz rozpoczęcie terapii escitalopramem. Wszyscy pacjenci początkowo otrzymywali dawkę 10 mg/dobę, a po 2 tygodniach mierzono stężenie escitalopramu w osoczu. Po 4 tygodniach dawkowanie było dostosowywane na podstawie wyników TDM, aby osiągnąć zalecany zakres stężeń terapeutycznych (TRR) 15-80 ng/ml.

Pacjenci kontynuowali przyjmowanie 10 mg/dobę, jeśli stężenia w osoczu wynosiły między 25 a 50 ng/ml. Jeśli stężenia wykraczały poza ten zakres, dawki dostosowywano do 5 mg/dobę (dla >50 ng/ml), 15 mg/dobę (dla 15-25 ng/ml) lub 20 mg/dobę (dla <15 ng/ml). Przedział 25-50 ng/ml został określony w protokole badania jako zakres "bez dostosowania", kierując się TRR dla escitalopramu i kryterium biorównoważności FDA wynoszącym 80-125% docelowej ekspozycji.

Czy wyniki badania potwierdzają korzyści płynące z TDM?

W zależności od uzyskanych stężeń, pacjentów podzielono na trzy grupy: grupę z niezmienioną dawką (19 pacjentów, którzy osiągnęli i utrzymali TRR przy dawce 10 mg/dobę), grupę z dostosowaną dawką (60 pacjentów wymagających zmiany dawkowania po 4 tygodniach) oraz grupę z nieadekwatnym poziomem leku (13 pacjentów, którzy nie osiągnęli lub nie utrzymali TRR po 8 tygodniach). Większość pacjentów (71 z 92) wymagała zwiększenia dawki powyżej 10 mg/dobę w 4 tygodniu, aby osiągnąć zalecany TRR.

Skuteczność leczenia oceniano poprzez zmianę wyników w skalach HAM-D, HAM-A (Skala Lęku Hamiltona) i CGI-S (Skala Ogólnego Wrażenia Klinicznego-Nasilenie). Po 8 tygodniach zaobserwowano 55% redukcję wyniku HAM-D, 52% redukcję HAM-A i 48% redukcję CGI-S. Nie stwierdzono istotnych różnic w redukcji objawów między grupami, ani korelacji między stężeniem escitalopramu w osoczu a poprawą objawów. Jednakże, pacjenci z grupy z niezmienioną dawką wykazali wyższe wskaźniki odpowiedzi i remisji w porównaniu z grupą z nieadekwatnym poziomem leku.

W zakresie bezpieczeństwa, działania niepożądane zgłosiło 39 pacjentów po 4 tygodniach i 47 po 8 tygodniach, bez różnic między grupami. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały zaburzenia seksualne (obniżone libido, anorgazmia, zaburzenia ejakulacji), suchość w ustach, sedację, nasilone marzenia senne oraz biegunkę. Stężenie escitalopramu w osoczu zwiększało prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych o 3,2% na każdy ng/ml. Odstęp QTc wydłużył się średnio o 5,5 ms, bez istotnych różnic między grupami i bez korelacji ze stężeniem escitalopramu.

Jak wyniki porównują się z tradycyjnymi metodami leczenia?

Porównując wyniki z wcześniejszymi badaniami o ustalonych dawkach, skuteczność leczenia prowadzonego pod kontrolą TDM (55% redukcja objawów) była porównywalna z wynikami uzyskanymi przy stałych dawkach 10 mg/dobę (52%) i 20 mg/dobę (51%), podczas gdy placebo dawało 43% redukcję. Częstość występowania działań niepożądanych w badanej kohorcie była pośrednia między grupami otrzymującymi 10 mg/dobę i 20 mg/dobę w badaniach o stałych dawkach.

Badanie wykazało, że chociaż większość pacjentów wymagała zwiększenia dawki escitalopramu powyżej 10 mg/dobę, aby osiągnąć TRR, dostosowanie dawki pod kontrolą TDM nie prowadziło do istotnego wzrostu częstości działań niepożądanych ani wydłużenia odstępu QTc. Sugeruje to, że klinicznie istotne wydłużenie QTc indukowane escitalopramem prawdopodobnie występuje głównie przy stężeniach supraterepautycznych.

Czy TDM wpływa na koszty i bezpieczeństwo terapii?

Wyniki badania wskazują, że rutynowe stosowanie TDM w monoterapii escitalopramem może nie być uzasadnione, jednak jego użyteczność kliniczna jest widoczna w sytuacjach, gdy podejrzewa się nieprzestrzeganie zaleceń lub szybki metabolizm leku. W badanej kohorcie 4,3% pacjentów miało stężenie escitalopramu poniżej 5 ng/ml w 2 tygodniu, co silnie sugerowało nieprzestrzeganie zaleceń. TDM może chronić pacjentów przed niepotrzebnymi zwiększeniami dawki, które mogą prowadzić do ekspozycji supraterepautycznej i związanych z nią działań niepożądanych.

Odnośnie kosztów, koszt pojedynczego pomiaru TDM wynosi około €20-80, podczas gdy jeden dzień w szpitalu jest 4-16 razy droższy niż pojedynczy TDM. TDM może zmniejszyć koszty leczenia przeciwdepresyjnego – koszty leczenia są zmniejszone o 16% u starszych użytkowników SSRI, hospitalizacja jest skrócona o 23 dni u pacjentów hospitalizowanych leczonych citalopramem, a niepowodzenie leczenia jest zapobiegane przez wczesne identyfikowanie subterapeutycznych stężeń w trakcie leczenia. Depresja oporna na leczenie (TRD) wiąże się ze znacznym obciążeniem ekonomicznym, przy czym pacjenci z TRD ponoszą prawie dwukrotnie wyższe roczne koszty w porównaniu z pacjentami bez TRD (€15,907 vs €8,335 na pacjenta rocznie).

Główne ograniczenia badania obejmowały ograniczoną wielkość kohorty, brak randomizowanego porównania, wysoki wskaźnik odpowiedzi na placebo oraz ograniczoną możliwość uogólnienia wyników na szersze populacje pacjentów. Przyszłe badania z większymi i bardziej równomiernie rozłożonymi próbkami są potrzebne do wykrycia klinicznie znaczących efektów.

Podsumowując, wprowadzenie monoterapii escitalopramem z dostosowaniem dawki na podstawie TDM prawdopodobnie tylko nieznacznie zwiększa ogólną skuteczność leczenia, co może być istotne dla podgrupy pacjentów. TDM-guided leczenie escitalopramem poprawia bezpieczeństwo leczenia, zapobiegając niepotrzebnym zwiększeniom dawki powyżej terapeutycznego zakresu referencyjnego, które wiążą się z ryzykiem działań niepożądanych i wydłużenia QTc.

Podsumowanie

Badanie kohortowe przeprowadzone w Belgradzie oceniło skuteczność i bezpieczeństwo terapii escitalopramem z wykorzystaniem terapeutycznego monitorowania stężenia leku (TDM). W badaniu wzięło udział 92 pacjentów, których podzielono na trzy grupy w zależności od uzyskanych stężeń leku. Wyniki wykazały 55% redukcję objawów depresji po 8 tygodniach leczenia, co było porównywalne z tradycyjnym podejściem stosowania stałych dawek. Większość pacjentów wymagała zwiększenia dawki powyżej początkowych 10 mg/dobę dla osiągnięcia zalecanego zakresu terapeutycznego. Monitorowanie TDM nie wpłynęło znacząco na częstość występowania działań niepożądanych, ale okazało się pomocne w identyfikacji pacjentów nieprzestrzegających zaleceń lub z szybkim metabolizmem leku. Badanie sugeruje, że rutynowe stosowanie TDM może nie być konieczne w monoterapii escitalopramem, jednak może przynieść korzyści w określonych przypadkach klinicznych oraz potencjalnie zmniejszyć koszty leczenia poprzez optymalizację dawkowania i zapobieganie niepowodzeniom terapii.