P-tau217 jako biomarker pobudzenia w chorobie Alzheimera

Czy p-tau217 może przewidywać nasilenie pobudzenia w chorobie Alzheimera?

Objawy neuropsychiatryczne (NPS), w tym pobudzenie, agresja, apatia, depresja i psychoza, dotykają 69–95% pacjentów z chorobą Alzheimera. Szczególnie niepokojące jest pobudzenie – stan charakteryzujący się niepokojem ruchowym, agresją i dyskomfortem emocjonalnym, który występuje u 30–60% chorych. Pomimo dostępności leków przeciwpsychotycznych, anksjolityków i sedatywnych, ich skuteczność pozostaje ograniczona, a ryzyko działań niepożądanych – wysokie. W 2023 roku FDA zatwierdziła brexpiprazol do leczenia pobudzenia w AD, jednak jak każdy lek z tej grupy, niesie ze sobą ryzyko zwiększonej śmiertelności.

Badanie S-CitAD (Escitalopram for Agitation in Alzheimer’s Disease) to wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane, które oceniało skuteczność escitalopramu – S-enancjomeru citalopramu – w leczeniu pobudzenia u pacjentów z AD. Choć główny wynik badania nie wykazał istotnej poprawy w porównaniu z placebo, otwiera się pytanie, czy istnieje podgrupa pacjentów, która mogłaby odnieść korzyść z takiej terapii. Kluczem do identyfikacji tej grupy mogą być biomarkery krwiopochodne, takie jak p-tau217, stosunek Aβ42/40, białko kwaśne glejowe włókien (GFAP) czy łańcuch lekki neurofilamentu (NfL).

Jak zaprojektowano badanie S-CitAD?

Badanie objęło 173 pacjentów z klinicznie rozpoznanym prawdopodobnym AD, spełniających kryteria IPA dla „pobudzenia w zaburzeniach poznawczych”. Uczestnicy musieli uzyskać wynik 3–20 punktów w skali MMSE oraz wykazywać klinicznie istotne pobudzenie/agresję w ocenie Neuropsychiatric Inventory (NPI). Po 3-tygodniowej interwencji psychospołecznej (PSI) pacjenci, u których nie uzyskano istotnej poprawy, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej escitalopram (docelowa dawka 15 mg/dobę) lub placebo przez 12 tygodni – oba ramiona kontynuowały PSI.

Próbki krwi do oznaczenia biomarkerów zebrano od 82 uczestników (dodano ten element w trakcie badania, po pandemii COVID-19). Analizowano poziomy Aβ42, Aβ40, NfL, GFAP (platforma Simoa Neurology 4-Plex E) oraz p-tau217. Wszystkie testy wykonano w duplikatach; współczynniki zmienności międzytestowej wynosiły <3% dla Aβ42, <8% dla Aβ40, <9% dla NfL, <12% dla GFAP i <5% dla p-tau217.

Które biomarkery najlepiej potwierdzają rozpoznanie AD?

Spośród 82 uczestników z dostępnymi danymi biomarkerowymi, aż 77 (94%) przekroczyło próg p-tau217, co potwierdza obecność patologii amyloidowej w mózgu i wspiera rozpoznanie „otępienia z powodu AD”. W kontraście, tylko 48 osób (58%) miało wartości Aβ42/40 poniżej progu diagnostycznego. Zgodność między obiema metodami wynosiła jedynie 61%.

Ten wynik potwierdza rosnącą pozycję p-tau217 jako bardziej wiarygodnego markera patologii AD, szczególnie w stadium objawowym choroby. Jak piszą autorzy: „Osoczowy p-tau217 jest coraz częściej uznawany za bardziej wiarygodny marker patologii związanej z AD, szczególnie w stadiach objawowych”. Różnice w progach diagnostycznych oraz w charakterystyce biochemicznej obu biomarkerów mogą częściowo tłumaczyć tę rozbieżność. Biorąc pod uwagę, że 94% starannie ocenionych klinicznie pacjentów przekroczyło próg p-tau217, wydaje się on bardziej dokładnym predyktorem AD niż stosunek Aβ42/40.

Czy poziom p-tau217 przewiduje nasilenie pobudzenia i spadek funkcji poznawczych?

Analiza korelacyjna wykazała brak istotnych związków między biomarkerami a wynikami NPI-C-A+A (skala pobudzenia/agresji) na początku badania. Jednak wyższy poziom p-tau217 w momencie włączenia do badania był istotnie powiązany z większym nasileniem pobudzenia w 6. tygodniu (beta = 3,26; p<0,001) oraz w 12. tygodniu (beta = 2,86; p=0,01). Oznacza to, że każdy wzrost p-tau217 o 1 pg/mL przekładał się na wzrost punktacji NPI-C-A+A o odpowiednio 3,26 i 2,86 punktu.

Podobnie, wyższy poziom p-tau217 korelował z niższymi wynikami MMSE – zarówno na początku badania (beta = −2,68; p=0,003), jak i w 3. tygodniu (beta = −2,82; p=0,004), 6. tygodniu (beta = −3,67; p<0,001) oraz 12. tygodniu (beta = −2,44; p=0,02). Każdy wzrost p-tau217 o 1 pg/mL skutkował spadkiem MMSE o 2,68–3,67 punktu w zależności od punktu czasowego.

Również GFAP wykazywał istotne korelacje z funkcjami poznawczymi: wzrost GFAP o 100 pg/mL wiązał się ze spadkiem MMSE o 2 punkty na początku oraz o około 1 punkt w kolejnych ocenach (p od <0,001 do 0,03). GFAP, jako marker aktywacji astrocytów, może odzwierciedlać stopień neuroinflammacji prowadzącej do pogorszenia funkcji poznawczych.

Czy biomarkery przewidują odpowiedź na escitalopram?

Analiza wpływu biomarkerów na wyniki leczenia wykazała, że wyższy poziom p-tau217 wiązał się z pogorszeniem wyników NPI-C-A+A w 6. tygodniu (OR = 2,79; p=0,02) oraz w 12. tygodniu (OR = 2,55; p=0,02) w porównaniu z wartościami wyjściowymi, po uwzględnieniu efektu leczenia. Oznacza to, że pacjenci z wyższym p-tau217 doświadczali większego nasilenia objawów pobudzenia niezależnie od grupy terapeutycznej.

Biomarkery Aβ40, GFAP i NfL nie wykazały istotnych związków z wynikami leczenia. Sugeruje to, że p-tau217 może być szczególnie wartościowym narzędziem do stratyfikacji pacjentów pod kątem ryzyka progresji objawów neuropsychiatrycznych.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć te zależności?

Obecne dowody wskazują, że p-tau217 jest wiarygodnym predyktorem zarówno obciążenia amyloidowego, jak i akumulacji tau w mózgu. Może to wyjaśniać, dlaczego osoby z podwyższonym p-tau217 doświadczają bardziej nasilonych objawów pobudzenia i szybszego pogorszenia funkcji poznawczych – biomarker ten odzwierciedla intensywność procesów neuropatologicznych napędzających progresję choroby.

GFAP, jako marker aktywacji astrocytów, może wskazywać na zakres neuroinflammacji prowadzącej do upośledzenia poznawczego. Badania potwierdzają związek GFAP z pogorszeniem funkcji poznawczych w AD, choć siła tego związku może zależeć od stadium zaawansowania choroby.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej i przyszłych badań?

P-tau217 może służyć jako biomarker diagnostyczny potwierdzający AD oraz jako narzędzie prognostyczne – identyfikuje pacjentów z większym ryzykiem nasilenia objawów pobudzenia i szybszego pogorszenia funkcji poznawczych. W populacjach, gdzie dostęp do PET-amyloid czy badania płynu mózgowo-rdzeniowego jest ograniczony (np. u pacjentów z zaburzeniami NPS), p-tau217 może stanowić praktyczną alternatywę.

Wyniki te mają również znaczenie dla projektowania przyszłych badań klinicznych – p-tau217 mógłby być wykorzystywany do weryfikacji diagnozy AD przy włączaniu pacjentów do badań nad NPS. Pozwoliłoby to na lepszą jednorodność grup i zwiększenie mocy badań nad nowymi terapiami.

Ograniczenia badania obejmują niewielką liczebność próby (71 pacjentów), co ogranicza moc statystyczną wyników, oraz wprowadzenie MMSE-T w trakcie badania (zmiana metody oceny funkcji poznawczych z powodu pandemii COVID-19). Brak potwierdzenia diagnostycznego za pomocą PET lub badania neuropatologicznego również ogranicza definitywne wnioski dotyczące użyteczności poszczególnych biomarkerów.

Jakie wnioski płyną z tego badania?

Badanie S-CitAD dostarcza nowych dowodów na to, że p-tau217 jest nie tylko wiarygodnym biomarkerem diagnostycznym AD (94% zgodności z klinicznym rozpoznaniem), ale również predyktorem nasilenia objawów pobudzenia i pogorszenia funkcji poznawczych w czasie. Pacjenci z wyższymi wartościami p-tau217 doświadczają istotnie większego nasilenia pobudzenia i szybszego spadku funkcji poznawczych, niezależnie od zastosowanego leczenia.

GFAP również wykazuje istotne korelacje z funkcjami poznawczymi, co podkreśla rolę neuroinflammacji w progresji AD. W przeciwieństwie do stosunku Aβ42/40, który potwierdził obecność patologii AD jedynie u 58% pacjentów, p-tau217 okazał się bardziej czułym i specyficznym markerem w tej dobrze scharakteryzowanej klinicznie grupie.

Przyszłe badania powinny skupić się na walidacji p-tau217 jako narzędzia prognostycznego w większych grupach pacjentów oraz ocenić jego użyteczność w stratyfikacji chorych do terapii ukierunkowanych na objawy neuropsychiatryczne. Ponadto warto zbadać, czy monitoring p-tau217 w trakcie leczenia może służyć jako marker odpowiedzi na terapię lub progresji choroby.