Vortioxetyna vs escitalopram – wpływ na funkcje poznawcze w depresji

Jakie wyzwania stawia depresja w skali globalnej?

Depresja stanowi powszechny problem zdrowia psychicznego, dotykający osoby w każdym wieku i obu płci zarówno w Indiach, jak i na całym świecie. W skali globalnej zaburzenia depresyjne zostały uznane za trzecią najczęstszą przyczynę niepełnosprawności w 2015 roku. W Indiach Narodowe Badanie Zdrowia Psychicznego z lat 2015-16 wykazało, że prawie 15% dorosłych Hindusów wymaga aktywnej interwencji z powodu co najmniej jednego problemu zdrowia psychicznego, a co dwudziesty mieszkaniec Indii cierpi na depresję. Częstość występowania depresji w Indiach oszacowano na 4,5%, co przekłada się na około 56 milionów osób. Przewiduje się, że do 2030 roku jednobiegunowa depresja stanie się drugim największym czynnikiem przyczyniającym się do globalnego obciążenia chorobami, co będzie miało ogromny wpływ na jednostki, rodziny i społeczeństwa.

Dysfunkcja poznawcza w depresji obejmuje deficyty uwagi, pamięci, funkcji wykonawczych i szybkości przetwarzania informacji. Te zaburzenia przyczyniają się do ogólnego obciążenia chorobą i wpływają na wyniki leczenia oraz powrót do funkcjonowania. Dlatego zrozumienie, w jaki sposób leki przeciwdepresyjne wpływają na funkcje poznawcze, ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji strategii leczenia i poprawy wyników u pacjentów.

Czy mechanizm działania nowych leków przeciwdepresyjnych ma znaczenie?

Vortioxetyna to nowatorski lek przeciwdepresyjny o multimodalnym mechanizmie działania, działający zarówno jako inhibitor transportera serotoniny (5-HT), jak i modulator kilku podtypów receptorów 5-HT (antagonista receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, częściowy agonista receptora 5-HT1B oraz agonista receptora 5-HT1A). Vortioxetyna jest skuteczna i dobrze tolerowana w leczeniu objawów depresyjnych, poznawczych i fizycznych u pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD) w zatwierdzonym zakresie dawek 5-20 mg/dobę.

Badanie przeprowadzone przez Katona i wsp. u starszych pacjentów z MDD wykazało, że vortioxetyna i duloksetyna miały istotny wpływ na uczenie się werbalne i pamięć w porównaniu z placebo. Jednak tylko vortioxetyna znacząco wpływała na testy szybkości przetwarzania informacji i funkcji wykonawczych. Wyniki dużego badania klinicznego McIntyre’a i wsp., oceniającego wpływ vortioxetyny w porównaniu z placebo na miary dysfunkcji poznawczej jako pierwszorzędowy punkt końcowy u młodszych osób z zaburzeniami depresyjnymi, potwierdzają korzystny wpływ tego leku na obiektywne i subiektywne miary funkcji poznawczych. Z kolei escitalopram, choć skuteczny w łagodzeniu objawów depresyjnych, wykazał ograniczone dowody na poprawę funkcji poznawczych. Jako tradycyjny selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), escitalopram działa głównie na hamowanie wychwytu serotoniny, z mniejszym wpływem na inne układy neuroprzekaźników zaangażowane w funkcje poznawcze. Chociaż niektóre badania wykazały umiarkowaną poprawę funkcji poznawczych po leczeniu escitalopramem, dowody pozostają niespójne, a zakres jego efektów poznawczych w porównaniu z vortioxetyną nie jest dobrze ustalony.

Escitalopram został wybrany do porównania, ponieważ jest jednym z najczęściej przepisywanych SSRI w leczeniu MDD. Chociaż jest skuteczny w łagodzeniu objawów depresyjnych, jego wpływ na funkcje poznawcze pozostaje niespójny w istniejących badaniach. Vortioxetyna, z drugiej strony, wykazała właściwości poprawiające funkcje poznawcze dzięki swojemu multimodalnemu działaniu na receptory serotoninowe. Porównanie vortioxetyny z escitalopramem pomaga określić, czy vortioxetyna oferuje lepsze korzyści poznawcze niż dobrze ugruntowany SSRI, dostarczając cennych informacji do optymalizacji leczenia przeciwdepresyjnego, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami poznawczymi.

Jak zaprojektowano badanie kliniczne?

Celem niniejszego badania było ocena, czy vortioxetyna czy escitalopram prowadzi do większej poprawy funkcji poznawczych u pacjentów z MDD w ciągu czterech tygodni, mierzonej za pomocą skal Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) i Brief Cognitive Rating Scale (BCRS).

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, porównawcze badanie follow-up od października 2023 do października 2024 r. w szpitalu Maharaja Yeshwantrao (MY) w Indore. Oceniono łącznie 883 pacjentów z epizodem depresyjnym, z czego 633 wykluczono z różnych powodów, takich jak konieczność stosowania wielu leków, wcześniejsze leczenie farmakologiczne lub choroby współistniejące, jak nadciśnienie i cukrzyca. Pozostałych 250 pacjentów oceniono przy użyciu skal MoCA i BCRS pod kątem zaburzeń poznawczych, a u 150 z nich stwierdzono zaburzenia poznawcze. Tych 150 pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup leczenia (grupa A i grupa B) za pomocą systemu losowania, gdzie co trzeci pacjent był przydzielany naprzemiennie. Grupa A (n = 78) otrzymała escitalopram (10 mg), podczas gdy grupa B (n = 72) otrzymała vortioxetynę (10 mg), bez dodatkowych metod leczenia.

Do końcowej oceny w grupie escitalopramu pozostało 58 pacjentów, a w grupie vortioxetyny 52. Dla spójności i łatwości analizy wielkość próby dostosowano do 50 pacjentów na grupę w końcowych porównaniach statystycznych. Dawki vortioxetyny (10 mg) i escitalopramu (10 mg) wybrano ze względu na ich ustaloną skuteczność, tolerancję i znaczenie w praktyce klinicznej. Utrzymanie obu dawek na poziomie 10 mg zapewnia uczciwą porównawczość, minimalizując zmienność zależną od dawki i działania niepożądane.

Rekrutacja zakończyła się po włączeniu 50 pacjentów do każdej grupy leczenia. Tylko 50 pacjentów na grupę zostało włączonych, aby zapewnić możliwą do zarządzania wielkość próby, zachowując jednocześnie moc statystyczną. Pozostali pacjenci zostali wykluczeni z powodu czynników takich jak rezygnacja z badania, nieprzestrzeganie zaleceń, działania niepożądane lub utrata możliwości dalszej obserwacji.

Uczestników rekrutowano z poradni szpitala trzeciego stopnia referencyjności i wybierano na podstawie określonych kryteriów włączenia i wykluczenia. Kryteria włączenia obejmowały nowo zdiagnozowaną depresję zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Chorób, rewizja dziesiąta (ICD-10), wiek między 18 a 65 lat, brak wcześniejszego leczenia farmakologicznego, wynik MoCA ≤ 26 i wynik BCRS ≥ 1. Kryteria wykluczenia obejmowały jednoczesne stosowanie leków upośledzających funkcje poznawcze, takich jak leki o potencjalnym działaniu antycholinergicznym (trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, benzodiazepiny), oraz historię urazów, używania substancji psychoaktywnych i ciążę. Oceny przeprowadzono przy użyciu skal MoCA i BCRS na początku badania, w 2. tygodniu i w 4. tygodniu. Badanie przeprowadzono od października 2023 do października 2024 (jeden rok) w celu rekrutacji pacjentów i zbierania danych. Jednak indywidualna obserwacja pacjentów była ograniczona do czterech tygodni. Taka konstrukcja badania pozwoliła na sekwencyjne włączanie pacjentów przez rok, ale ograniczyła ocenę wyników do efektów krótkoterminowych. Do analizy danych wykorzystano statystyki opisowe i testy istotności.

Komisja etyczna instytucji zatwierdziła plan badania 11 września 2023 r. (IEC- EC/MGM/Sept-23/66). Dane wykorzystane w badaniu zostały zanonimizowane w celu zachowania poufności, a od wszystkich uczestników uzyskano świadomą zgodę na piśmie. Ponieważ to badanie kliniczne było badaniem akademickim, zgodnie z zasadą 2(a), CT 2019, “zasady CT nie mają zastosowania do akademickiego badania klinicznego leku już zatwierdzonego dla określonego wskazania i zainicjowanego przez jakiegokolwiek badacza, instytucję akademicką lub badawczą dla nowego wskazania lub nowej drogi podania lub nowej dawki lub nowej postaci dawkowania, gdy wyniki takiego badania mają być wykorzystane wyłącznie do celów badań akademickich, a nie do uzyskania zatwierdzenia CLA lub organu regulacyjnego jakiegokolwiek kraju do celów marketingowych lub komercyjnych”.

Jakie wyniki uzyskano w analizach statystycznych?

W końcowej ocenie uwzględniono po 50 pacjentów z każdej grupy. Uczestnicy w grupie escitalopramu (grupa A) mieli średni wiek 43 ± 13 lat, podczas gdy grupa vortioxetyny (grupa B) miała średni wiek 40 ± 13 lat, co świadczy o zrównoważonej dystrybucji wieku w grupach. W obu grupach przeważali mężczyźni, stanowiąc 76% (38) w grupie A i 60% (30) w grupie B. Analiza stanu cywilnego wykazała, że osoby będące w związku małżeńskim były bardziej liczne – 68% (34) w grupie A i 62% (31) w grupie B, co wskazuje na wyższy wskaźnik poszukiwania leczenia wśród osób zamężnych/żonatych.

Analiza statystyczna zmiennych demograficznych nie wykazała istotnych różnic między dwiema grupami. Test t dla rozkładu wieku dał p = 0,251, wskazując na podobieństwo wieku między grupami escitalopramu i vortioxetyny. Test chi-kwadrat dla rozkładu płci (p = 0,133) i stanu cywilnego (p = 0,675) również nie wykazał istotnych różnic.

Różnice w wynikach BCRS między escitalopramem (grupa A) i vortioxetyną (grupa B) nie były statystycznie istotne w żadnym punkcie czasowym (p > 0,05). Chociaż zaobserwowano tendencję do większej redukcji wyników BCRS dla escitalopramu do 4. tygodnia, nie osiągnęła ona istotności statystycznej.

Na początku badania i w 2. tygodniu różnice w wynikach MoCA między dwiema grupami nie były statystycznie istotne (p > 0,05). Jednak do 4. tygodnia różnica osiągnęła próg istotności statystycznej (t = 2,07, p = 0,05), wskazując, że escitalopram może mieć korzystniejszy wpływ na funkcje poznawcze w porównaniu z vortioxetyną.

Test chi-kwadrat wykazał brak statystycznie istotnej różnicy w poprawie funkcji poznawczych między pacjentami leczonymi escitalopramem a leczonymi vortioxetyną, zarówno przy ocenie za pomocą skali MOCA, jak i BCRS.

Czy leczenie wpływa korzystnie na funkcje poznawcze?

Niniejsze badanie zostało przeprowadzone w Katedrze Psychiatrii, Kolegium Medycznym Mahatma Gandhi Memorial i Szpitalu Psychiatrycznym w Indore, w celu porównania wpływu vortioxetyny i escitalopramu na profil poznawczy pacjentów z MDD. To prospektywne, szpitalne badanie follow-up wykorzystało skale BCRS i MoCA do oceny funkcji poznawczych u pacjentów z epizodami depresyjnymi w okresie czterech tygodni.

Głównym celem badania było ustalenie, czy vortioxetyna czy escitalopram zapewnia większą poprawę funkcji poznawczych u pacjentów z MDD. Oba leki doprowadziły do poprawy funkcji poznawczych w okresie badania. Jednak podczas gdy redukcja wyników BCRS nie wykazała istotnych różnic między dwoma lekami, wyniki MoCA wskazały na niewielką przewagę poznawczą escitalopramu do czwartego tygodnia (p = 0,05). Ustalenia te sugerują, że escitalopram może oferować umiarkowaną korzyść w poprawie funkcji poznawczych we wczesnych etapach leczenia.

Oba leki wykazały zmniejszenie wyników BCRS w czasie, wskazując na poprawę funkcji poznawczych. Jednak escitalopram wydawał się mieć nieco lepszy wynik do 4. tygodnia, z niższym średnim wynikiem (1,50) niż vortioxetyna (1,78). Niższy wynik BCRS dla escitalopramu sugeruje, że może on być bardziej skuteczny w poprawie poznawczych objawów depresji w pierwszym miesiącu leczenia. Podobne ustalenia zostały zgłoszone przez Huang i wsp., którzy ocenili vortioxetynę i escitalopram w odniesieniu do funkcji poznawczych i objawów depresyjnych, zauważając liczbową poprawę w testach Digit Symbol Substitution Test (DSST), Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) i Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), chociaż wyniki te nie były statystycznie istotne. Badanie Rapaport i wsp. wykazało, że escitalopram był skuteczny w poprawie funkcji poznawczych nawet po stosunkowo krótkim okresie leczenia. Dodatkowo badanie Savaskan i wsp. wykazało, że escitalopram jest skuteczny w leczeniu depresji u pacjentów w podeszłym wieku i może poprawić funkcje poznawcze związane z bodźcami społecznymi.

Oba leki wykazały również wzrost wyników MoCA w czasie, wskazując na poprawę funkcji poznawczych. Escitalopram ponownie wykazał nieco lepszy wynik, z wyższym średnim wynikiem (26,04) niż vortioxetyna (25,22) do 4. tygodnia. Sugeruje to, że escitalopram może mieć bardziej wyraźny pozytywny wpływ na funkcje poznawcze u pacjentów z depresją w pierwszym miesiącu leczenia.

Obliczono wartość d Cohena, aby ocenić kliniczną istotność poprawy funkcji poznawczych między dwiema grupami. Wielkość efektu dla różnicy w wynikach MoCA między escitalopramem a vortioxetyną wynosiła 0,42, wskazując na mały do umiarkowanego efekt. Chociaż jest to statystycznie istotne, sugeruje, że escitalopram zapewnia jedynie skromną przewagę poznawczą nad vortioxetyną. Chociaż różnica jest statystycznie istotna, użyteczność kliniczna jest umiarkowana, wskazując, że escitalopram zapewnia niewielką przewagę poznawczą nad vortioxetyną, ale wpływ w rzeczywistych warunkach może nie być znaczący.

Jakie ograniczenia wpływają na interpretację wyników i wybór terapii?

Mimo ogólnego podobieństwa, escitalopram wykazał nieznacznie większą poprawę funkcji poznawczych (wyniki BCRS i MoCA) w ciągu czterech tygodni w porównaniu z vortioxetyną. Ustalenie to jest zgodne z niektórymi istniejącymi badaniami sugerującymi wyższą skuteczność escitalopramu w łagodzeniu zaburzeń poznawczych związanych z depresją. Na przykład badanie Ali i Lam (2011) podkreśliło korzyści poznawcze escitalopramu w leczeniu depresji. Jednak jest to sprzeczne z wcześniejszymi badaniami sugerującymi, że vortioxetyna, ze względu na swój multimodalny mechanizm działania, może oferować lepsze korzyści poznawcze. Vortioxetyna wykazała wcześniej bezpośredni wpływ na obiektywne miary funkcji poznawczych w trzech dużych, kluczowych badaniach pacjentów z depresją. W badaniach tych poprawy obserwowane w funkcjonowaniu poznawczym mierzonym testem DSST nie były związane z poprawą objawów nastroju. Wspiera to specyficzność vortioxetyny w odniesieniu do objawów poznawczych w MDD, co może odróżniać vortioxetynę od innych rodzajów farmakoterapii przeciwdepresyjnej.

Vortioxetyna wykazała wcześniej poprawę funkcjonalnej zdolności pacjentów opartej na wydajności, mierzoną za pomocą University of California, San Diego Performance-Based Skills Assessment Brief (UPSA-B). Wyniki tego badania, pokazujące, że poprawa funkcji poznawczych była związana z poprawą funkcjonalną, podkreślają znaczenie zajmowania się objawami poznawczymi dla przywrócenia statusu funkcjonalnego u pacjentów z MDD. Inna metaanaliza sieciowa oceniła wpływ leków przeciwdepresyjnych na dysfunkcję poznawczą w MDD, koncentrując się na teście DSST. Wśród 72 randomizowanych badań kontrolowanych, vortioxetyna wykazała znaczącą korzyść poznawczą w porównaniu z placebo (standaryzowana średnia różnica = 0,325, p = 0,009) i była lepsza od escitalopramu, nortryptyliny, SSRI i trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych. Inne leki przeciwdepresyjne, takie jak duloksetyna i sertralina, wykazały poprawę, ale brakowało istotności statystycznej. Badanie to podkreśla potencjalne korzyści poznawcze vortioxetyny, podkreślając potrzebę dalszych badań.

Potencjalnym wyjaśnieniem tej rozbieżności jest krótki czas trwania badania. Wiele badań raportujących korzyści poznawcze vortioxetyny oceniało pacjentów przez dłuższe okresy, co sugeruje, że jej efekty mogą potrzebować więcej czasu na ujawnienie się w porównaniu z escitalopramem, który jako SSRI może ułatwiać szybszą poprawę funkcji poznawczych poprzez wczesną stabilizację nastroju.

Przy interpretacji tych wyników należy wziąć pod uwagę kilka ograniczeń. Stosunkowo mała wielkość próby mogła ograniczyć zdolność badania do wykrycia statystycznie istotnych różnic między grupami leczenia. Czterotygodniowy okres obserwacji mógł być niewystarczający do uchwycenia pełnego zakresu korzyści poznawczych vortioxetyny. Dodatkowo, różnice bazowe w funkcjach poznawczych między grupami mogły wpłynąć na obserwowane wyniki, potencjalnie wyolbrzymiając efekt jednego leku nad drugim. Brak grupy kontrolnej placebo dodatkowo ogranicza możliwość określenia, czy zaobserwowane poprawy funkcji poznawczych były wyłącznie przypisywalne lekom czy też były pod wpływem czynników zewnętrznych, takich jak powtarzane testy poznawcze. Ponadto niezmierzone zmienne zakłócające, w tym przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków, choroby współistniejące i czynniki stylu życia, mogły odegrać rolę w wynikach. Przyszłe badania z większymi próbami, przedłużonymi okresami obserwacji i dodatkowymi miarami oceny funkcji poznawczych wraz z neuroobrazowaniem i analizą genetyczną będą niezbędne do zapewnienia jaśniejszego i bardziej kompleksowego porównania wpływu escitalopramu i vortioxetyny na funkcje poznawcze w MDD.

Biorąc pod uwagę, że zaburzenia poznawcze są krytycznym aspektem MDD, wybór leczenia może uwzględniać specyficzne korzyści poznawcze. Chociaż vortioxetyna wykazała nieco większą poprawę w wynikach poznawczych, brak istotności statystycznej sugeruje, że escitalopram pozostaje realną opcją, szczególnie przy uwzględnieniu innych czynników, takich jak odpowiedź pacjenta i profile działań niepożądanych.

Zarówno escitalopram, jak i vortioxetyna wykazały skuteczność w poprawie funkcji poznawczych u pacjentów z MDD. Escitalopram wykazał niewielką przewagę w wynikach MoCA, sugerując jego potencjał w poprawie funkcji poznawczych. Jednak brak istotnych różnic wskazuje, że oba leki mogą być skutecznymi wyborami w leczeniu poznawczych objawów depresji.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone w Indiach porównało skuteczność vortioxetyny i escitalopramu w leczeniu zaburzeń poznawczych u pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD). W 4-tygodniowym badaniu wzięło udział 100 pacjentów podzielonych na dwie równe grupy otrzymujące odpowiednio escitalopram (10 mg) lub vortioxetynę (10 mg). Funkcje poznawcze oceniano za pomocą skal MoCA i BCRS. Wyniki wykazały, że oba leki przyczyniły się do poprawy funkcji poznawczych, jednak escitalopram wykazał nieznacznie lepsze wyniki w skali MoCA w 4. tygodniu badania. Różnica ta, choć statystycznie istotna, miała umiarkowane znaczenie kliniczne. Krótki okres obserwacji oraz stosunkowo mała próba badawcza stanowiły główne ograniczenia badania. Wybór między tymi lekami powinien uwzględniać indywidualną odpowiedź pacjenta oraz profil działań niepożądanych.

Bibliografia

Mishra Saloni, Mudgal Varchasvi, Bagul Koustubh R, Jain Priyash and Pal Virendra. Efficacy of Vortioxetine Versus Escitalopram on the Cognitive Profile of Patients With Depressive Disorder: A Comparative Study. Cureus 17(2), 1545-1602. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.79365.